FAMILY DOCTOR

25 Фев

Туберкулез и СПИД

Туберкулез и СПИД

Елена ЛюдвиЧенко
НМАПО им. П.Л. Шупика

Впервые о СПИДе (синдром приобретенного иммунодифицита) заговорили в 1981 году, и вот уже более 20 лет эта аббревиатура не сходит со страниц газет и журналов всего мира. СПИД – одна из важнейших и трагических проблем, возникших перед человечеством в конце ХХ века. Для нее перестали существовать межгосударственные границы и различия, обусловленные социальными, материальными, культурологическими и религиозными факторами. В настоящее время ВОЗ официально зарегистрировано более 36 миллионов ВИЧ-инфицированных и 16 миллионов умерших. 1 декабря стал Международным днем борьбы со СПИД.
Еще в 1995 г. Украина регистрировалась ВОЗ как страна с низкой распространенностью ВИЧ/СПИДа, но за последние годы превратилась в эпицентр эпидемии в Восточной Европе. Если до 1994 г. ежегодно выявлялось 30-35 новых случаев ВИЧ-инфекции, причем в 70% случаев инфекция передавалась половым путем. В период с 1995 по 1998 гг. наблюдался стремительный рост количества ВИЧ-инфицированных, преимущественно среди потребителей инъекционных наркотиков, количество инфицированных возросло более чем в 60 раз, доминирующим стал парентеральный путь передачи (в отдельных городах достиг 100%). По официальным данным, сегодня в стране насчитывается более 42 тысяч ВИЧ-инфицированных (в соответствии с рекомендациями ВОЗ, официальную цифру эпидемии нужно умножать на 10, т.е. 1% всего взрослого населения Украины), несколько тысяч больных СПИДом, более тысячи человек уже умерли. Каждый месяц в Украине регистрируется около 500 новых случаев обнаружения ВИЧ-положительных лиц.
СПИДэто заболевание, а не синдром. Словом «синдром» обычно обозначают совокупность симптомов, не имеющую легко обьяснимой причины. Это название было уместно 20 лет назад, более современное название этого состояния, несмотря на диагноз СПИД, – ВИЧ-инфекция. Это более точное название, т.к. указывает на возбудитель, вызывающий СПИД, и охватывает все стадии этого состояния, от инфицирования до разрушения иммунной системы и начала оппортунистических заболеваний.
За последние 10 лет во всем мире отмечен рост заболеваемости туберкулезом, что совпало с увеличением распространения СПИДа. Эти эпидемиологические наблюдения свидетельствуют о наличии биологической взаимосвязи между туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. В развитых странах быстрое распространение СПИДа (в Северной Америке, Европе и Австралии) в молодом возрасте (20-49 лет), когда инфицированность туберкулезом очень невелика (не выше 10-14%), не приводит к значительному росту заболеваемости туберкулезом: в основе патогенеза в этих случаях лежит небольшое понижение клеточного иммунитета, так как туберкулезный процесс возникает на фоне высокого жизненного уровня при хорошей сопротивляемости организма и обусловлен чаще эндогенной реактивацией уже имеющейся инфекции. В то же время в развивающихся странах низкий жизненный уровень и плохие социальные условия привели к высокой инфицированности туберкулезом (более 50% в среднем), и поэтому даже небольшое распространение ВИЧ-инфекции может значительно ухудшить эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу. Повышение заболеваемости туберкулезом в ряде стран Африки непосредственно связано с сочетанием этих обеих инфекций. В патогенезе туберкулеза у больных СПИДом основное значение имеют более углубленное, удвоенное нарушение клеточного иммунитета за счет сочетанной патологии и активирование дремлющей или недавно приобретенной туберкулезной инфекции. Следовательно, патогенез туберкулеза у больных СПИДом в развитых и развивающихся странах различен, что влияет на проблему туберкулеза. А именно, при распространении СПИДа в развитых странах нет значительного роста заболеваемости туберкулезом, а в развивающихся странах наблюдается ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу. Ибо имеет место снижение иммунной защиты (клеточного звена) в обоих случаях, но рост сочетанной патологии выше там, где выше инфицированность как микобактериями, так и ВИЧ.
Туберкулезодна из главных оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных лиц. У больных, сначала инфицировавшихся М.tuberculosis, а затем вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), риск развития туберкулеза составляет 5-10% в год. Если эти инфекции развиваются в обратном хронологическом порядке, их сочетание протекает более драматично: обычно более чем у 50% ВИЧ-инфицированных туберкулез возникает в течение нескольких месяцев, сразу вслед за первичным инфицированием.
Основные регионы, где распространена ВИЧ-инфекция в сочетании с туберкулезом, – это Африка (50-60%), Китай, Индонезия, Европа. В Китайской провинции Таиланд, например, процент больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией увеличился с 1,5% в 1990 г. до 45,5% в 1994 г. В Бразилии среди 500 тыс. ВИЧ-инфицированных – 30-40% больны туберкулезом. Среди стран Европы наибольший процент заболеваемости туберкулезом у больных СПИД выявлен в Испании – 8,2 на 100 тыс. населения, Португалии – 3,4, Франции – 1,1, Италии – 0,7 на 100 тыс. населения. На эти страны приходится почти 90,0% случаев туберкулеза у больных СПИДом в Европе. По данным ВООЗ, из 14 млн. людей, которые были инфицированы ВИЧ в 1994 г., около 5,6 млн. были инфицированы также и микобактериями туберкулеза. Комбинация туберкулеза и ВИЧ является смертоносной, потому что каждый из возбудителей усиливает действие другого возбудителя. Туберкулез уже сейчас является основной причиной смерти среди ВИЧ-позитивных, на него приходится 1/3 всех случаев смерти ВИЧ-инфицированных в глобальном масштабе и около 40% – в Африке. Установлено, что каждый 80-й больной туберкулезом – это больной на фоне ВИЧ-инфекции. Известно также, что у 48,5% больных с ВИЧ инфекцией выявляется туберкулез легких, а у 51,3% – внелегочный туберкулез.
По данным на 1997 г. в Украине уровень заболеваемости туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных почти в 5 раз превышает таковой среди обычного населения.
Исследования второй половины 90-х годов свидетельствуют о том, что в США 3-4% больных туберкулезом ВИЧ-серопозитивны. В Нью-Йорке 42% госпитализированных мужчин с туберкулезом были ВИЧ-серопозитивны, большинство из них были наркоманами, вводившими наркотики в/в.
Возбудители СПИДа – лентивирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – относятся к подсемейству Lentivirinae семейства ретровирусов, гены которых представлены молекулами (РНК) рибонуклеиновой кислоты. Известно, что ВИЧ-1 является потомком вируса иммунодефицита обезьяны (ВИО), который обнаруживают у некоторых африканских обезьян, в частности шимпанзе подгруппы троглодитов, и что люди приобретали вирус, охотясь на шимпанзе или питаясь ими. ВИЧ-2 происходит от черных мангабейских обезьян (у них он заболевания не вызывает). Ведущий вирусолог голландец Яаап Гудсмит считает, что Камерун и западное экваториальное побережье являются районами, где впервые появился ВИЧ, где и сегодня находят разновидности ВИЧ. По мнению исследователей, большинство африканских приматов были инфицированы передающейся половым путем формой ВИО на протяжении уже тысячи лет и эти вирусы больше не причиняют вреда своим хозяевам. Когда вирус ВИО переходит к представителю другого вида, он вызывает заболевание. Исследования, проведенные в 2000 г. на основании молекулярного определения генетического кода вируса, учеными из Бельгии и США, показали: время развития различных подвидов ВИЧ-1 имело место между 1910 и 1940 годами.
ВИЧ был впервые выделен Люком Монтанье в мае 1983 года в Париже из культуры клеток больного с персистирующей генерализованной лимфаденопатией, а в 1984 г. было установлено, что этот вирус является возбудителем СПИДа.
Гены человека и большинства других организмов состоят из структурно и функционально близкой молекулы – ДНК. Подобно всем вирусам, ВИЧ может размножаться только внутри клеток, используя для своей репродукции клеточные механизмы. Однако, только ВИЧ и др. ретровирусы, оказавшись внутри клетки, могут использовать фермент, носящий название обратной транскриптазы, для превращения своей РНК в ДНК, которая далее может включаться в геном клетки хозяина. Этот процесс получил название обратной транскрипции. На матрице вирусной РНК, проникшей в живую клетку, формируется молекула ДНК, названная ДНК-транскриптом, или провирусом, который уже может встраиваться в молекулу клеточной ДНК. Был открыт фермент, обеспечивающий процесс обратной транскрипции-ревертаза. Как известно, в ДНК заложена наследственная информация клетки, а РНК является своего рода переносчиком этой информации. Ретровирусы же осуществляют эту связь в обратном порядке, отсюда и название (ретро-обратный). Генетический аппарат ВИЧ «снабжен» рядом дополнительных генов, отсутствующий у других ретровирусов, и поэтому скорость его репликации в тысячу раз выше, чем у генов других вирусов, что в значительной мере обьясняет поразительную скорость размножения ВИЧ. Известно, что инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis также могут инициировать транскрипцию ВИЧ ДНК. ВИЧ характеризуется крайней изменчивостью: она у него в 30–100 раз выше, чем у вируса гриппа и касается штаммов вируса, выделенных не только у разных больных, но и в разное время у одного и того же больного. Это свойство резко затрудняет возможность получения вакцины против СПИД. Кроме того, ВИЧ размножается только в определенных иммунных клетках крови: Т-лимфоцитах-хелперах и моноцитах. Почему так прицельно поражаются Т-хелперы? Выяснилось, что мишенью для ВИЧ, т.н. рецептором, с которым он может связаться, служит молекула D4, которая находится только на клеточной мембране Т-хелперов и ее нет на поверхности других лимфоцитов.
Обычно инфекция начинается тогда, когда частица ВИЧ, содержащая две копии ВИЧ РНК, встречается с клеткой, на поверхности которой находится структура под названием группа 4, т.е. молекула СD4-(Cluster Designation 4). Клетка, содержащая такую молекулу, носит название CD-положительной (CD+). Одна или несколько молекул, входящих в состав вируса, прочно связываются с молекулой СD4 на поверхности клетки. Мембраны вируса и клетки сливаются, этот процес происходит при участии другой молекулы, представляющей собой «кофактор слияния», находящейся на поверхности клетки. После слияния вирусная РНК, белки и ферменты попадают в клетку. Хотя CD4+ Т-лимфоциты (Т-клетки, где есть молекулы D4) представляют собой мишень для ВИЧ, другие клетки иммунной системы, содержащие молекулы CD4 на своей поверхности, также инфицируются. К этим клеткам относятся долгоживущие (моноциты и макрофаги), которые могут накапливать большие количества вируса прежде, чем будут убиты, таким образом, они выступают в качестве резервуаров ВИЧ. Ученые подозревают, что ВИЧ может также инфицировать клетки, не содержащие CD4 на своей поверхности, используя для этого другие контактные молекулы. Например, клетки ЦНС могут быть инфицированы через рецептор – галактозил церамида. Роль кофакторов слияния ВИЧ в настоящее время является объектом интенсивных исследований. Распространение ВИЧ от клетки к клетке может также происходить за счет реализуемого с помощью CD4 слияния инфицированной клетки с неинфицированной.

Пути передачи:

Среди взрослых чаще всего ВИЧ распространяется в результате полового акта с инфицированным партнером. Во время полового акта вирус попадает в организм через слизистую влагалища, вульвы, пениса, прямой кишки или через рот. Вероятность передачи увеличивается факторами, которые могут нарушать состояние эпителия (венерические заболевания, сопровождающиеся язвочками в результате воспалительного процесса). Исследования позволяют предположить, что после полового акта находящиеся в слизистой клетки иммунной системы, носящие название дендритных клеток, могут начать инфекционный процесс, связывая и перенося вирус из точки инфекции в лимфатические узлы, где инфицированию подвергаются другие клетки иммунной системы. ВИЧ также может передаваться за счет контакта с инфицированной кровью, чаще всего при совместном использовании игл или шприцов, загрязненных небольшими количествами крови, содержащей вирус.
Почти все ВИЧ-инфицированные дети заразились вирусом от матерей еще до родов или во время родов, кроме того – вирус может передаваться ребенку через молоко.

Патогенез:

В точке инфицирования ВИЧ сначала реплицируется в макрофагах, CD4+ Т-лимфоцитах и в фолликулярных дендритных клетках (ФДК). На этой острой, или первичной, фазе инфекции кровь содержит много вирусных частиц, которые разносятся по всему организму, засевая различные, особенно лимфоидные, органы, включая лимфатические узлы, селезенку, миндалины и аденоиды. Во время острой фазы число CD4+ Т-лимфоцитов в кровотоке снижается на 20-40%. Еще пока неизвестно, гибнут ли эти клетки непосредственно за счет воздействий ВИЧ или же они уходят из кровотока и направляются в лимфоидные органы, готовясь к формированию иммунного ответа. Через 2-4 недели после экспозиции вируса до 70% ВИЧ-инфицированных лиц проходят через стадию симптомов типа гриппа, которая связана с острой инфекцией. Иммунная система больного борется, используя киллерные Т-клетки (CD8+ Т-лимфоциты) и антитела, образованные В-лимфоцитами, что приводит к резкому снижению уровня ВИЧ.
Содержание CD4+ Т-лимфоцитов у больного может восстановиться до 80-90% от исходного уровня. В последующем такой человек может не обнаружить никаких симптомов, связанных с ВИЧ, на протяжении нескольких лет, несмотря на продолжающееся размножение ВИЧ в лимфоидных органах, засеянных во время острой фазы. Одной из причин уникальности ВИЧ является то, что несмотря на агрессивный иммунный ответ организма, который является достаточным, чтобы освободиться от большинства вирусных инфекций, некоторое количество ВИЧ всегда уходит от такой атаки. Объясняется это тем, что наборы киллерных Т-лимфоцитов, являющиеся главными участниками атак на ВИЧ, быстро размножаются и убивают много ВИЧ-инфицированных клеток, однако при этом происходит их истощение и они исчезают, что позволяет ВИЧ сохраняться и продолжать свое размножение. Кроме того, на протяжении тех нескольких недель, когда эти специфические клетки выявляются, они накапливаются в кровотоке, а не в лимфатических узлах, где задерживается максимальное количество ВИЧ. Даже на ранних стадиях заболевания ВИЧ активно размножается в лимфатических узлах и сходных органах, где большие количества вируса скапливаются в сетях специализированных клеток с длинными, напоминающими щупальца, отростками (ФДК). ФДК находятся в горячих точках иммунной активности, носящих название герминальных центров. Они действуют как липучка для мух, захватывая вторгшиеся в организм возбудители (включая ВИЧ) и удерживая их до тех пор, пока не подойдут В-лимфоциты и не инициируют иммунный ответ. Непосредственно за В-лимфоцитами идут CD4+ T-клетки, которые направляются в герминальные центры для того, чтобы помочь В-лимфоцитам справиться с интервентами. СD4+ T-лимфоциты подвергаются инфицированию в большом количестве, когда они встречаются с ВИЧ, который задержан в ФДК, в последующем они инфицируют другие CD4+ Т-лимфоциты, которые скапливаются в районе лимфатического узла. В конечном итоге, накопившийся ВИЧ «взламывает» сети ФДК. Когда эти сети разрушаются, их способность к захвату вируса оказывается нарушенной, и большие количества вируса выходят в кровоток, т.е. в пределах нескольких недель ВИЧ РНК появляется в плазме. Затем через несколько дней появляются ВИЧ-антигены и обнаружимые инфекционные вирусные частицы, после чего следует фаза клеточного иммунного ответа организма хозяина и образование анти-ВИЧ антител. Тест на антитела выявляет инфекцию ВИЧ сразу после того, как иммунная система организма начинает продуцировать анти-ВИЧ антитела, однако до этого момента (который иногда носит название «скрытого периода») стандартный скрининг на анти-ВИЧ антитела не выявляет инфекции. Почти у всех больных анти-ВИЧ антитела обнаруживаются в пределах 6 месяцев после заражения, однако встречаются случаи с отрицательными результатами анализов на антитела в сроки до 35 месяцев (3 года) после обнаружения инфекции другими методами. Однако имеющиеся в настоящее время методы определения ВИЧ РНК не предназначены для раннего выявления, т. к. дают высокий процент ложноположительных результатов, что требует осторожности при их применении в таких условиях.
В процессе изучения воздействия ВИЧ на защитные механизмы легких было установлено влияние ВИЧ непосредственно на функции альвеолярных макрофагов, моноцитов и полинуклеаров, при котором у кровяных клеток резко снижается способность мигрировать в легкие. При этом имеет место снижение выработки лимфоцитами опсонизирующих антител, интерлейкина-2, интерферона-g, что неблагоприятно сказывается на реакциях других эффекторных клеток системы общего (системного) иммунитета и снижает местный (легочный) иммунитет. Инфицирование вирусом иммунодефицита (ВИЧ) также существенно влияет и на патогенез туберкулеза. Абсолютное и относительное снижение количества Т-лимфоцитов хелперов изменяет взаимоотношения в системе клеточного иммунитета, имеющего существенное значение при туберкулезе: нарушаются дифференциация макрофагов и формирование специфической грануляционной ткани. И если на ранних стадиях инфицирования ВИЧ морфология туберкулезного воспаления существенно изменяется, то в поздний период СПИДа – специфические гранулемы просто не формируются, имеются очаги казеозного некроза со слабо выраженными экссудативно-пролиферативными процессами, в части случаев отмечается только гнойное расплавление тканей с большим количеством микобактерий.

Диагностика СПИДа

В настоящее время активно дискутируется вопрос о том, какой маркер– концентрация вируса или число CD4-клеток является наиболее адекватным показателем клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции, но пока что в равной мере используются оба этих показателя. Известно, что число CD4-клеток варьируется в широких пределах. У здоровых людей число CD4-клеток может достигать 1400 в 1 мм3. У ВИЧ-инфицированных лиц число CD4-клеток значительно снижается, но может быть выше 500 в 1 мл, если состояние больного остается относительно удовлетворительным и не нарушается способность иммунной системы к борьбе с инфекцией. Число CD4 -клеток менее 200 в 1 мл является одним из клинических маркеров СПИДа. Согласно критериям, содержание CD4+ Т-лимфоцитов меньше 200 в 1 мкл крови является диагностическим критерием СПИДа; в равной степени учитывается относительное содержание CD4– Т-лимфоцитов, если оно менее 14% от общего числа лимфоцитов. Изучение «вирусной нагрузки» является новым методом диагностики ВИЧ-инфекции и СПИДа как необходимое дополнение к исследованию CD4– Т-лимфоцитов-хелперов. В 1996-1997 г. впервые в Лондоне совместно с американскими учеными были проведены работы по определению вирусной нагрузки: определялась экспрессия количества ВИЧ-1 РНК-копий/мл с помощью амплификатора фирмы «Ла Рош» (количественная ПЦР).
Отмечено:
1) при вирусной нагрузке от 500 до 5000 РНК-копий/мл, СD4 в норме, жалоб нет, но отмечается персистирующая аденопатия.
2) при вирусной нагрузке от 10 тыс. до 30 тыс. РНК-копий/мл, CD4 еще в норме (300-900 клеток в 1 мл), прогрессирование за 1 год не происходит, иммунологические показатели не снижаются.
3) при вирусной нагрузке от 30 до 100 тыс. РНК-копий в 1 мл уже появляются жалобы общего характера и отмечается прогрессирование заболевания в течение года.
4) при вирусной нагрузке более 100 тыс. РНК-копий в 1 мл выявляется клиническая картина СПИДа (пневмоцистная пневмония и др.), CD4 менее 200 клеток в 1 мл.
Таким образом, «вирусная нагрузка» 500-5000 и даже 10-30 тыс. РНК-копий/мл соответствует ВИЧ-инфицированности; от 30 до 100 тыс. РНК-копий в 1 мл – соответствует ВИЧ-ассоциированному комплексу, но при вирусной нагрузке более 100 тыс. РНК-копий /мл – клинические симптомы СПИДа появляются при CD4 менее 200 клеток в 1 мл.
При использовании новых серологических исследований выявлено, что антитела к ВИЧ появляются у 90-95% зараженных в течение 3 мес. после заражения, у 5-9% – после 6 мес. и у 0,5-1% в более поздние сроки (после 1 года).
Наиболее ранний срок обнаружения антител – через 2 недели от момента заражения. В терминальной фазе СПИДа количество антител может значительно снижаться, вплоть до их исчезновения.

Синдром первичной инфекции ВИЧ

У большинства больных в пределах нескольких недель после первичной инфекции ВИЧ развиваются клинические проявления, обусловленные иммунопатическим, лимфоцитопатическим и нейропатическим эффектом ВИЧ. Они могут быть минимальными и вовсе отсутствовать и включают : повышение температуры, недомогание, повышенную утомляемость, артралгии, миалгии, лимфаденопатию, спленомегалию, анорексию, тошноту и рвоту, понос, фарингит, головные боли, ретроорбитальные боли, менингит, энцефалит, нейропатию, миелопатию, макулезно-папулезные высыпания и изъязвления кожи и слизистых. Начало лимфоаденопатии в типичном случае происходит на второй неделе синдрома, она может носить генерализованный характер или избирательно поражать затылочные, подмышечные и шейные группы лимфоузлов. Аденопатия обычно проходит, однако полностью не разрешается. Возможно развитие кандидоза полости рта и пищевода. Отмечается резкое транзиторное падение содержания CD4+ Т-лимфоцитов и выделение ВИЧ из спинномозговой жидкости, что указывает на возможность транзиторного иммунодефицита на этой стадии, из-за чего организм становится уязвимым для оппортунистических инфекций.

Ранняя и средняя стадия заболевания ВИЧ

После повышения содержания анти-ВИЧ антител концентрация выделяемого вируса ВИЧ РНК и вирусных антигенов в периферической крови резко снижаются и достигают уровня, на котором они и остаются на протяжении месяцев, а может быть и лет. Этот новый уровень ВИЧ РНК называется «стационарным уровнем». Исследования показывают, что эта характеристика предсказывает дальнейшую скорость прогрессирования ВИЧ-заболевания. Это падение может быть связано с уничтожением ВИЧ иммунной системой, однако альтернативная гипотеза заключается в том, что поскольку реплицирующийся вирус фактически истощает запасы имеющихся CD4+ клеток хозяина, это приводит к более низкому стационарному уровню репликации.
Ранняя и средняя стадии заболевания начинаются с достижения стационарного уровня и завершаются с появлением признаков тяжелого иммунодефицита (проявления СПИДа), что означает переход заболевания в распространенную стадию. Средняя продолжительность этого периода 10 лет, хотя возможны индивидуальные вариации. Типично на протяжении этого периода падение содержания CD4+ Т-лимфоцитов от нормальных значений до значений, составляющих 200-300 клеток/мм3.
Часто синдром генерализованной лимфоаденопатии сочетается с минимальными клиническими проявлениями, что вводит в заблуждение врачей. Могут отмечаться субъективные системные симптомы, такие как чувство усталости и повышение температуры. По мере уменьшения содержания СD4+ Т-лимфоцитов до значений менее 400 клеток /мм3 выявляется анергия к туберкулину при туберкулинодиагностике, что имеет очевидные последствия для выявления туберкулеза.
На фоне относительного клинического благополучия обычные эпизодические проявления на этой стадии включают герпес зостер, автозные язвочки во рту, себорейный дерматит, инфекции кожи и ногтей (импетиго, фолликулит, интертриго грибкового происхождения, паронихий) и бактериальные инфекции (пневмонии, бронхиты, синуситы).
Неврологические проявления, включая периферическую нейропатию и начальные проявления вызываемого ВИЧ слабоумия, присутствуют в отдельных случаях даже на ранних стадиях этого периода. Симптомы периферической нейропатии могут персистировать, ухудшаться, а в ряде случаев и разрешаются по мере прогрессии заболевания. Нарушение регуляции иммунной системы приводит к пролиферации антител-продуцирующих В-лимфоцитов, гипергаммаглобулинемии и эпизодически к аутоиммунным состояниям, таким как тромбоцитопеническая пурпура иммунного происхождения (истинная пурпура и повышенная кровоточивость встречаются редко) и удлинение времени образования тромбопластина. По мере разрушения иммунной системы эти явления становятся менее выраженными, что связано со снижением способности иммунной системы к образованию антител.
Наиболее частыми злокачественными опухолями, связанными с ВИЧ-инфекцией, являются саркома Капоши (СК) и неходжкинская лимфома (НХЛ), причем СК наблюдается почти исключительно у ВИЧ-инфицированных мужчин-гомосексуалистов.
Кроме того, обычные инфекции (бактериальные пневмонии, синуситы) возникают с повышенной частотой, однако их клиническое течение и ответ на стандартные схемы антибактериальной терапии пока являются нормальными.
По мере прогрессирования заболевания ВИЧ отмечается неполное реагирование на стандартные курсы антибиотиков, включая продленные курсы или даже постоянную антибиотикотерапию для контроля рецидивов и повторных вспышек, более тяжелое и симптоматическое клиническое течение инфекции, реактивация старых инфекций – туберкулез, гистоплазмоз, а также инфекций, вызываемых необычными возбудителями.

Распространенное заболевание ВИЧ

У больных с проявлениями распространенного заболевания ВИЧ содержание CD4+4 Т-лимфоцитов обычно составляет менее 200 клеток/мм3 , концентрации ВИЧ РНК в плазме крови повышаются, и возникают клинические проявления, указывающие на тяжелый иммунодефицит. Обычным явлением становятся оппортунистические инфекции. Наиболее частой является пневмоцистная пневмония. Согласно последним рекомендациям ВОЗ диагноз СПИД можно ставить без лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции, если диагностируется пневмоцистная пневмония, убедительно клинико-рентгенологически подтвержденная, при наличии Т-хелперов (CD4) меньше 200 клеток в 1 мм3. Для верификации диагноза пневмонии необходимо обнаружение возбудителя в легочной ткани. Для этого применяют трансбронхиальную биопсию, бронхоальвеолярный лаваж или открытую биопсию легкого. Возбудитель Pneumocystis carinii присутствует в легочной паренхиме обычно в виде трофозонта, принадлежит к оппортунистическим микроорганизмам, безвредным для здорового человека. В неблагоприятных условиях трофозонт может превращаться в цисту. В благоприятных условиях циста созревает, увеличивается в размерах, в ней формируются 2, 4, 6 или 8 спорозоидов. Когда циста достигает 6-10 мкм, она разрывается и дает начало трофозоитам. Для возбудителя характерна локализация на альвеолярно-капиллярной мембране, где паразит создает альвеолярно-капиллярный блок, вызывающий тяжелую, часто фатальную гипоксемию, что является основной причиной летального исхода у больных СПИДом.

У больных с комплексом ВИЧ-слабоумия проявления становятся более выраженными. Отмечаются выраженные системные симптомы, включая лихорадку, чувство усталости и потерю веса, часто без выявляемых вторичных причин. Общей проблемой является диарея, вызываемая Cryptosporidium, возможности лечения которой являются ограниченными. Как правило, присутствует анемия, которая вносит свой вклад в симптоматику. Содержание ВИЧ РНК в плазме крови является высоким. 

Поздняя стадия заболевания ВИЧ

По мере дальнейшей прогрессии заболевания и падения содержания CD4+ Т-лимфоцитов до значений менее 50 клеток /мм3 появляются дополнительные оппортунистические инфекции, НХЛ поражает центральную нервную систему, а у мужчин-гомосексуалистов СК становится более распространенной, появляются обезображивающие и клинически значимые отеки. Частым явлением становятся токсоплазмоз центральной нервной системы, криптококковый менингит, цитомегаловирусная инфекция и комплекс Mycobacterium avium (MAC). Причем, туберкулез, как правило, не ограничивается местным анатомическим очагом, а может диссеминировать в организме. Все большие проблемы вызывают вторичные симптомы, включая анорексию, тошноту, рвоту, понос, нарушения всасывания, потерю мышечной ткани и слабость. Летальный исход в конечном итоге наступает за счет глубокого повреждения жизненно важных органов, чаще всего легких, за счет воздействия находящихся в крови токсинов, аномалий электролитного баланса, недостаточности кроветворения и кровообращения и повреждения автономной нервной системы.

Клиника туберкулеза и СПИДа

Туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом имеет различное течение и исход заболевания.
Изучение особенностей течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией показало, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции его проявления не имеют особенностей. Обычно имеется поражение легких, развиваются верхнедолевые инфильтративные и реже очаговые процессы, в половине случаев с распадом. Поскольку клеточный иммунитет умеренно нарушен (количество CD4-клеток более 200 в 1 мм3 , в среднем от 700 до 200 клеток в микролитре) то туберкулез развивается также, как у серонегативных людей. Поэтому специфическая терапия оказывается эффективной, и туберкулез излечивается.
На поздних стадиях у больных СПИДом туберкулез протекает атипично на фоне туберкулиновой анергии. Как правило, преобладают диссеминированные процессы и туберкулез внутригрудных лимфоузлов. В рентгенологической картине установлено преимущественное поражение всего легкого или верхних долей. Хотя в работах зарубежных авторов нередко отмечалось обратное: для туберкулеза на фоне ВИЧ характерно поражение нижних долей. Была установлена обратная зависимость между количеством CD4+ лимфоцитов в крови и частотой деструктивных изменений в легких. Так, при количестве CD4+ более 400 в 1 мм3 частота полостей распада отмечена в 63 %, при – 200 – 400 в 1 мм3 – в 44%, при менее 200 в 1 мм3 – в 29%. Это связано с резким снижением экссудативно-пролиферативных процессов на фоне тяжелого иммунодефицита и что в свою очередь приводило к быстрой диссеминации туберкулезного процесса. Наиболее частым осложнением туберкулеза была сердечно-легочная недостаточность.
Было уже отмечено, что СПИД клинически в 80-85% проявляется пневмоцистной пневмонией. Выявлено, что, наряду с увеличением частоты ПП у больных СПИДом, стали отмечать проявление нетипичных форм ПП, в частности, сходных с туберкулезом и тем затрудняющим их распознание.
Основные варианты нетипичного течения ПП у больных СПИДом:
1) необычно распространенной и интенсивной реакции межуточной ткани легких с прогрессирующим поражением альвеол, воспалительной инфильтрацией интерстиция легкого;
2) ограниченном поражении легкого с гранулематозным воспалением (сходным с картиной «монетного легкого»);
3) нарастающем некротизирующем воспалении с формированием в пределах пневмонических очагов каверноподобных полостей;
4) распространенных внелегочных поражениях, при которых органные очаги пневмоцистных поражений часто содержат в большом количестве возбудитель ПП.
Существует мнение, что указанные четыре основных варианта нетипичного течения ПП у больных СПИДом являются фазами (этапами) одного прогрессирующего процесса СПИДа у больных туберкулезом легких, особенно гомосексуалистов.
Клиническая атипичная пневмоцистная пневмония у больных туберкулезом легких характеризуется в первые 2 мес. непреодолимой слабостью, резким уменьшением массы тела, длительной лихорадкой до 39-40о С, сухим кашлем и нарастающей одышкой. В мокроте могут быть МБТ(+). Рентгенологически в фазе преимущественно интерстициального воспаления патологические изменения в легких физически могут не выявляться и обнаруживаются лишь при компьютерной томографии.
На 3-4 мес. от начала клинической манифестации – состояние крайней тяжести: одышка до 36-45 в минуту (не характерная для туберкулеза), пульс 120-130 в минуту. Рентгенологически в средне-нижних отделах обоих легких определяются четко очерченные инфильтраты величиной 1,5-2 см с картиной «монетного легкого». Отмечается несоответствие тяжелого состояния больного и мало выраженных рентгенологических изменений в легких. В анализе крови анемия, лейкоцитоз до 20 х109/л, СОЭ более 40 мм/час. В мокроте МБТ уже не выявляются.
На 4-5 мес. болезни на фоне прогрессирующей дыхательной недостаточности 111 ст. появляется необычная для туберкулеза легких мокрота – светлая, прозрачная, пенистая, до 400 мл в сутки, при кашле легко выливающаяся из легких «как вода». Рентгенологически отмечается резкое прогрессирование процесса в легких, выявляются множественные каверноподобные полости с картиной «разрушенных легких».
На 5-6 мес. болезни на фоне резко выраженной дыхательной недостаточности наступает летальный исход. Паталогоанатомы констатируют в легких множественные полости, содержащие эозинофильный экссудат и выстланные желто-зеленым налетом, характерным для пневмоцистоза.
Следует отметить, что проводимое интенсивное противотуберкулезное лечение не оказывает эффекта, а исследование на ВИЧ за 15 дней до летального исхода дает отрицательный результат (что характерно для терминальной стадии СПИДа).
Следовательно, при пневмоцистной пневмонии в терминальной стадии СПИДа в отличие от картины при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких отмечается длительно сохраняющаяся, повышенная до 39-40о С температура на фоне активного лечения, значительное похудание, жидкая, светлая, обильная (до 400 мл) пенистая мокрота, «легко выливающаяся из легких» при кашле, высокая СОЕ, лейкоцитоз до 20х109 /л. В легких в верхнедолевой локализации определяются рассеянные инфильтраты в средненижних отделах легких (напоминающие «монетное легкое»), которые через 3 мес. превращаются в множественные полости, на секции содержащие необычный желто-зеленый налет.
Быстрое прогрессирование процесса в легких отмечается на фоне интенсивной противотуберкулезной терапии при наличии сохраненной чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам. Атипичность рентгенологической картины свойственна далеко зашедшему иммунодефициту, когда количество Т-хелперов падает ниже 200 клеток в 1 мл. Туберкулез при выраженных формах ВИЧ-инфекции характеризуется нетипичностью рентгенологических проявлений.

Лечение СПИДа, ВИЧ-инфекции и туберкуеза легких

До начала лечения с больным, который впервые узнает о своем заболевании туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, необходимо провести беседу. Ее цель – морально поддержать больного, объяснить разницу между ранней стадией ВИЧ-инфекции и стадией СПИДа, убедить в необходимости немедленного длительного лечения в условиях специализированного стационара; ориентировать на продолжение жизни в семье, с близкими людьми, возможную трудовую и общественно полезную деятельность; рассказать о путях передачи обеих инфекций, необходимых мерах профилактики, поведении в быту, кругу семьи и т.д.; предупредить о строгом соблюдении лечебного режима, об отказе от приема наркотических средств и о злоупотреблении алкоголем и о контролируемом лечении.
Проблема терапии туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией является сложной и далеко не полностью разработанной. При решении вопроса о лечении туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией необходимо иметь в виду следующие аспекты:
1) первоочередность терапии туберкулеза или ВИЧ-инфекции
2) сложность для пациента одновременного приема 4-5 противотуберкулезных препаратов и 3-4 антиретровирусных препаратов (АРВП)
3) взаимодействие противотуберкулезных и АРВП
4) необходимость профилактики и терапии вторичных (помимо туберкулеза), угрожающих жизни заболеваний (цитомегаловирусная, кандидозная инфекция, церебральный токсоплазмоз) у больных с ВИЧ-инфекцией, имеющих количество CD4 лимфоцитов менее 200 в 1 мкл.
5) вероятность атипичного течения туберкулеза или развитие микобактериальной инфекции, обусловленной микобактериями у больных с ВИЧ-инфекцией, имеющих количество CD4 лимфоцитов менее 50–100 клеток в 1 мкл.
Самым эффективным методом лечения СПИДа и ВИЧ-инфекции является комбинация из трех препаратов: криксиван, ретровир (AZT) и эпивир (ЗТС), т.е. «тритерапия». Криксиван (индинавир)– препарат из нового класса ингибиторов протеаз, появление которого в 1995 г. стало «прорывом» более эффективного лечения СПИДа, так как в принципе меняет всю стратегию лечения. Ингибиторы протеаз являются в настоящее время наиболее современными и эффективными фармацевтическими средствами.
Новой целью лечения стало снижение концентрации вируса (ВИЧ) в крови ниже предела определения и сохранение этого эффекта в течение как можно более длительного времени. Это также улучшало состояние иммунной системы больных, о чем свидетельствовало увеличение числа иммуннокомпетентных CD4 клеток (в пределах 100–500 в 1 мл).
Оптимальная схема лечения СПИДа при назначении криксивана по 800 мг каждые 8 часов, всего 2,4 г/сут., начиная лечение при количестве лимфоцитов CD4 менее 300 клеток в 1 мм3. Переносимость препарата хорошая, только в 2-3% случаев отмечались явления нефролитиаза (боли в пояснице, кровь в моче), но лечение не прерывалось (в качестве коррекции диуреза рекомендовалось употребление 1,5 л жидкости в сутки). В настоящее время криксиван применяют как основу комбинированной терапии в сочетании с ретровиром (азидотимидином) и эпивиром (ЗТС) – антиретровирусными средствами – ингибиторами обратной транскриптазы, которые наиболее широко использовались ранее: эпивир по 150 мг 2 раза в день, азидотимидин (ретровир) по 150 мг 4 раза в день.
Следует отметить, что при развитии устойчивости ВИЧ к азидотимидину, его можно заменить диданозином (ДД1), зальцитабином (ДДС) или ставудином (ДЧТ).
В результате комбинированного лечения тремя указанными препаратами усиливалась противовирусная активность, что отчетливо снижает уровень летальности (в 2 раза) и уменьшает частоту прогрессирования болезни от ВИЧ-носительства до стадии СПИДа. Комбинированная терапия отчетливо снижает «вирусную нагрузку» (число копий РНК ВИЧ в сыворотке крови) и увеличивает частоту положительных результатов лечения болезни.
Основными препаратами для лечения СПИДа и пневмоцистной пневмонии до появления криксивана являлись триметоприм-сульфаметаксазол (ко-тримоксазол) или пентамидин, эффективность лечения которыми составляла 75-90%. Предпочтение отдавалось триметоприм-сульфаметаксазолу (ТМП/СМК), применяемому в дозах ТМП 20 мг/кг и СМК-100 мг/кг, внутрь или парентерально 4 раза в день в течение 2-3 недель. Пентамидин используется в дозе 4 мг/кг 1 раз в день в/в в 250 мл 5% декстрозы 14-21 день. Однако препарат довольно токсичен и применяется лишь при неэффективности или противопоказаниях к назначению ТМП/СМК. Поэтому стали рекомендовать лечение пентамидином в виде аэрозоля (4 мг/кг или 600 мг/сут. на протяжении 3 недель), обладающего меньшей токсичностью, или в/в в сниженной концентрации (3 мг/кг 1 раз в день).
При дыхательной недостаточности, угрожающей жизни, рекомендуется применять кортикостероиды в течение 7 дней в/в, метилпреднизолон по 40 мг 4 раза в сут., а также оксигенотерапию. Тамазид (азидотимидин отечественного производства) обеспечивает надежное лечение и профилактику СПИДа при приеме внутрь (по 0,1 г в капсуле при однократном приеме). Циклоферон (отечественный интерферон) – признанный лидер среди препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, и способный вызывать образование a-, b-, g- интерферона в организме, применяется для лечения ВИЧ-инфекции.
Противотуберкулезные препараты назначаются по стандартным схемам, но с индивидуальным подходом. Общепринятая схема (Россия) включает два этапа. На первом этапе – стационарное лечение с применением четырех препаратов (H, R, Z, E) в течение 4-6 мес., а затем на 2 этапе – два препарата (H и R или H и E) еще 4-6 мес.
Впервые выявленным больным с распространенным процессом в пределах 1-2 долей, с распадом (крупная каверна с одной стороны или мелкие каверны с двух сторон) и бактериовыделением назначали H+R+S+Z (25 мг/кг/сут. или E (15 мг/кг/сут.). Впервые выявленным больным с процессом, распространенным в 3 долях и более (милиарный или диссеминированный, казеозная пневмония с множественными крупными полостями деструкции, бактериовыделением назначали H+R (или рифабутин 5 мг/кг/сут.) +Z+E+S или K (15 мг/кг/сут.). Больным с хроническими формами туберкулеза или с предполагаемой устойчивостью МБТ назначали комбинацию из основных и резервных препаратов: протионамид (Pr) или этионамид (Et) 10-20 мг/кг/сут + максаквин или таривид 15-20 мг/кг/сут. + Z (E) + K или амикацин (А).
Больным с сопутствующей патологией печени (вирусной, алкогольной или смешанной этиологии) дозировка рифампицина снижали с 10 до 7,5 мг/кг/сут. или его заменяли рифабутином. Больным с энцефалопатией и полинейропатией вместо изониазида назначали феназид (7 мг/кг/сут.) или фтивазид (1,5-2 г/сут.). Больным с хроническим бронхитом в стадии обострения проводили курсы лечения антибиотиками широкого спектра действия, ингаляции с антибактериальными препаратами и бронхолитиками.
С патогенетической целью широко применяли витаминотерапию (витамины группы В, витамин Е, аскорбиновую и никотиновую кислоты), препараты, улучшающие метаболические процессы в печени (эссенциале, карсил и др.), ферментные препараты (мезим-форте, фестал, панзинорм и др.).
С целью дезинтоксикации применяли капельные инфузии растворов глюкозы, электролитов, декстранов. Больным с явлениями дисбактериоза кишечника проводили курс лечения эубиотиками (бифидум- и лактобактерин, бификол, бактисубтил и др.).
Если пациент инфицировался ВИЧ недавно и ему не показана высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРВТ), то в первую очередь проводят терапию туберкулеза схемой, включающей рифампицин.
Наиболее значимые лекарственные взаимодействия отмечаются между АРВП и рифампицином и рифабутином. Поскольку рифампицин является мощным индуктором системы цитохрома Р-450, осуществляющего метаболизм ИП ВИЧ, одновременное назначение рифампицина и АРВП этой группы невозможно. Рифабутин влияет на метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ в меньшей степени, поэтому возможен их одновременный прием, причем суточная доза рифабутина должна быть уменьшена до 150 мг.
Если пациенту необходима терапия ВИЧ-инфекции, то выбирают схему лечения туберкулеза, включающую рифабутин или стрептомицин. Кроме того, пациенту можно назначать схему ВААРВТ, состоящую из 3 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, которые не взаимодействуют с противотуберкулезными препаратами.
Учитывая исключительную сложность одновременного приема большого количества лекарственных средств (4 противотуб.+ 3-4 АРВП), целесообразно начинать с противотуберкулезной терапии, отложив начало ВААРВТ на 2-3 мес., когда состояние больного улучшится и можно будет уменьшить объем противотуберкулезной терапии.
Данные литературы показывают, что у ВИЧ-инфицированных интенсивная противотуберкулезная терапия обычно давала хороший эффект.
Однако, как свидетельствуют клиницисты, традиционная терапия туберкулеза легких у больных в терминальной стадии СПИДа оказывается неэффективной, прогноз остается неблагоприятным. Обычно эти больные умирают от различных инфекционных осложнений СПИДа (часто от пневмоцистной пневмонии), но туберкулез почти никогда не бывает главной причиной смерти.

Профилактика СПИДа и туберкулеза

Создание вакцины для СПИДа и ВИЧ-инфекции представляет актуальную проблему. В настоящее время вакцинация различными антигенами и комбинациями антигенов исследуется на экспериментальных моделях и проходит фазу клинических испытаний. Требуют дальнейшей разработки вопросы вакцинации ВИЧ – инфицированных и больных СПИДом против опасных для их жизни инфекций, таких как гепатит В, туберкулез и др.

Вакцинация BCG при туберкулезе и СПИДе

Полученную в 1921 г. A. Сalmette и C. Guerin вакцину BCG с успехом применяют во всем мире для создания искусственного противотуберкулезного иммунитета. Однако, ВОЗ (1987 г.) рекомендовала не проводить вакцинацию BCG детям и взрослым при СПИДе, даже бессимптомным ВИЧ-носителям, проживающим в районах риска по туберкулезу. За последние годы выявлено, что в развивающихся странах Африки, где существует высокая эпидемиологическая опасность по туберкулезу и СПИДу, следует вакцинировать только бессимптомных носителей ВИЧ-инфекции (т.к. риск развития у них туберкулеза выше, чем потенциальная опасность осложнений вакцинации БЦЖ. Для усовершенствования вакцины БЦЖ проводится генетическая трансформация БЦЖ путем внедрения плазмид и создания поливалентной рекомбинантной вакцины БЦЖ, что требует дальнейшего изучения.
И в завершение следует отметить, что в данной лекции были освещены современные особенности диагностики и клинической картины СПИДа и туберкулеза легких в их взаимовлиянии и взаимоотягощении с ухудшением терапевтического прогноза, а также новые подходы к лечению этого контингента больных.

Міток немає

Добавить комментарий


Слои по горизонтали
Увага! Інформація, опублікована на сайті, призначена тільки для ознайомлення. Описані методи діагностики, лікування, рецепти народної медицини і т.д. самостійно використовувати не рекомендується. Обов'язково проконсультуйтеся з фахівцем, щоб не завдати шкоди своєму здоров'ю!

� 2016 FAMILY DOCTOR |