ГІперандрогенія у жінок. Симптоми, причини, лікування.

Відомо, що патогенетичним лікуванням у разі гіперандрогенного стану є призначення препаратів, які містять антиандрогени. І тому пацієнтки з гіперандрогенним станом, за якого не підвищений рівень андрогенів у крові, часто не отримують своєчасного лікування, що призводить до прогресування проявів гіперандрогінії і погіршення стану. У більшості жінок гіперандрогенний стан (акне, себорея, кожний другий випадок гірсутизму) виникає у разі нормального рівня андрогенів у крові за рахунок інших патогенетичних механізмів.
Своєчасно розпочате систематичне і правильне лікування забезпечує зменшення проявів чи стабілізацію захворювання.
З огляду на те, що дівчата і молоді жінки з різним ступенем вираженості явищ гіперандрогінії звертаються до лікарів багатьох спеціальностей (ендокринологів, гінекологів, педіатрів, дерматологів, генетиків), деякі питання патогенезу, клініки та діагностики захворювання мають бути відомі широкому колу лікарів-практиків, зокрема й сімейному лікареві.

Гіперандрогінія 

Гіперандрогінія – це стан, який у жінок клінічно проявляється себореєю, акне, гірсутизмом і андрогензалежною алопецією. Слід зазначити, що рівень андрогенів у крові може бути підвищеним або залишатися в межах норми. Досить часто у разі гіперандрогінії відбуваються зміни в структурі яєчників, характерні для полікістозу яєчників (ПКЯ).

Гіперандрогінія зумовлена не тільки надмірною продукцією чоловічих статевих гормонів яєчниками і/або наднирниковими залозами, але й посиленим перетворенням на андрогенчутливі тканини андрогенів-попередників у більш активні (тестостерон (Т) дигідротестостерон (ДГТ), а також збільшенням утилізації андрогенів у разі підвищеної чутливості органів-мішеней (шкіри) до цих гормонів. Наприклад, акне найчастіше розвивається за підвищеної чутливості сальних залоз до андрогенів і за нормального рівня чоловічих статевих гормонів у крові. У разі гірсутизму підвищений рівень андрогенів у крові визначається у 40 – 80% випадків, а в решти випадків, тобто за ідіоматичного гірсутизму причиною надмірного оволосіння, ймовірно, є посилене перетворення Т в ДГТ внаслідок підвищеної ферментативної активності a-редуктази.

У жінок з гіперандрогінією часто відзначаються розлади менструального циклу. Він стає нерегулярним, а за високого рівня андрогенів у крові можливий розвиток аменореї.
Часто гіперандрогінію супроводжує ановуляція, внаслідок чого виробляється недостатня кількість прогестерону і розвивається відносна гіперестрогенемія. Гормональний дисбаланс призводить до надлишкової стимуляції ендометрію естрогенами без його ефективної секреторної трансформації. Таким чином, відносна гіперестрогенемія підвищує ризик розвитку гіперплазії ендометрію і раку матки. Наслідком високої частоти он-овуляції у жінок із гіперандрогінією є непліддя.

У разі гіперандрогінії у жінок можуть розвиватися різноманітні розлади функцій і систем

Відомо, що у разі гіперандрогінії часто порушується чутливість рецепторів до інсуліну. Рівень інсуліну в крові підвищується, зростає ризик розвитку інсулінонезалежного цукрового діабету (2 типу). Тому жінкам із гіперандрогенним станом рекомендується скринінгове дослідження рівня глюкози в крові і толерантності до вуглеводів. Гіперандрогінія у разі ПКЯ часто супроводжується ожирінням із характерним перерозподілом жирової тканини, тому поряд із медикаментозним лікуванням необхідно дотримуватися дієти.

У разі проведення диференціальної діагностики, крім клінічного огляду, інструментальних методів дослідження і докладного збору анамнезу, можна проводити (за показаннями) дослідження рівня Т, андростендіону (А), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулінстимулювального гормону (ФСГ), пролактину (П) та дегідроандростерону сульфату (ДГЕА-С) в крові.

На думку більшості авторів, у кожної другої жінки з гірсутизмом визначається підвищений рівень андрогенів, і в цьому випадку дослідження рівня гормонів може допомогти під час проведення диференціальної діагностики.
Як було відзначено вище, часто у разі гіперандрогінії у жінок рівень андрогенів у крові відповідає показнику нормі. У світі таким пацієнткам рекомендують приймати пероральні контрацептиви, які містять антиандрогени.

Розберемося з термінами
Термін «гірсутизм» (волосатий) визначає появу у жінок оволосіння за чоловічим типом зі збереженням вторинних жіночих статевих ознак.
«Вірилізм» – поява у жінок чоловічих статевих ознак. Зменшується кількість ознак фемінізації (зміни архітектоніки тіла, зменшення молочних залоз, аменорея) і збільшення кількості ознак маскулінізації (будова тіла – за чоловічим типом, низький тембр голосу, гірсутизм, збільшення клітора). Таким чином, ототодження термінів «вірилізм» і «гірсутизм» – неправильне.
Термін «гіпертрихоз» означає надлишкове оволосіння в місцях, не пов’язаних зі статевою приналежністю, включаючи грудну клітку, передпліччя і гомілки за непорушених вторинних статевих ознак.
Гірсутизм може виникати в будь-якому віці – від раннього дитинства до глибокої старості.

Оскільки гірсутизм входить у симптомокомплекс вірилізму, то залежно від походження розрізняють кілька його типів:
1. Конституційно-спадковий – без чітких змін в ендокринних залозах.
2. Наднирниковозалозовий з різновидами, зумовленими гіперплазією кори наднирникових залоз або розвитком пухлини (андростероми) наднирникових залоз.
3. Яєчниковий, зумовлений розвитком склерокістозних яєчників, маскулінізованої пухлини: адренобластоми, ліпоїдоклітинних пухлин, лютеоми, пухлин, за будовою схожих з корою наднирникових залоз, в яєчниках, фаллопієвих трубах, широкій матковій зв’язці.
4. Гіпофізарний – за хвороби Іценко-Кушинга, акромегалії з оволосінням за чоловічим типом, але без розвитку чоловічої статури і без змін голосу.
5. Гірсутизм без нейроендокринної патології.
Необхідно враховувати й можливість конституційно-спадкового гірсутизму і гіперпігментації у здорових жінок деяких національностей, переважно мешканок півдня.

Перебіг хвороби, лікування гіперандрогінії

У разі гіперпродукції яєчниками андрогенів, прояви гіперандрогенії прогресують повільно, упродовж багатьох років. ПКЯ визначають у 40 – 92% жінок із гірсутизмом. У дослідженні, проведеному під керівництвом І.Аdams, було встановлено, що ПКЯ виявляють у 92% жінок із гірсутизмом, а підвищений рівень андрогенів у крові – 50%. Зважаючи на це, деякі жінки з цим синдромом ймовірно потерпають від симптоматичної гіперандрогінії.

У разі андрогенпродукуючих пухлин яєчників (лютеома, текома) симптоми виникають несподівано і швидко прогресують. Важливим діагностичним чинником є дуже високий рівень андрогенів, як у чоловіків (понад 20 нг/дл). У цьому випадку потрібно провести ультразвукове дослідження, комп’ютерну томографію. Якщо діагноз підтвердиться, рекомендують хірургічне лікування. Андроген продукуючі пухлини яєчників зустрічаються менш як у 1% жінок з гірсутизмом.

У разі надниркової залозової гіперпродукції (не пухлинного ґенезу) андрогенів – вірильної форми андрогенітального синдрому (АГС), зумовленого ферментативним блоком синтезу глюкокортикостероїдів і який супроводжується посиленим синтезом андрогенів у корі наднирникових залоз під впливом високого рівня АКТГ, проводять пробу з дексаметазоном із визначенням вмісту кетостероїдів у добовій сечі (в ендокринологічному відділенні) та рівня ДГЕАС, який є маркером андрогінії наднирковозалозового ґенезу. Рівень ДГЕАС у разі АГС підвищений помірно (до 200 мкг/дл).

Пацієнтам із наднирниковозалозовою гіперандрогінією призначають глюкокортикостероїди (дексаметазон, преднізолон) у мінімальних дозах, які дають змогу нормалізувати синтез андрогенів у наднирникових залозах. АГС зустрічається в 1-4% жінок з гірсутизмом.
Наднирковозалозова гіперандрогінія може спостерігатися і за синдрому галактореї-аменореї. Пролактин стимулює синтез андрогенів у наднирникових залозах і водночас блокує стероїдогенез в яєчниках. У цьому випадку дослідження рівня пролактину в крові дасть змогу визначити етіологію гіперандрогінії. За синдрому галактореї-аменореї призначають бромкриптин, який знижує рівень b-ендорфіну, АКТГ, кортизолу, вазопресину, зменшує секрецію специфічного нейропептиду гіпоталамуса, гіперінсулінемію.

За андрогенпродукуючих пухлин наднирникових залоз важливим критерієм діагностики є надвисокий рівень ДГЕАС у крові (вище 800 мкг/дл). У цьому випадку рекомендують комп’ютерну і магнітно-резонансну томографію. В окремих випадках, у разі складності візуалізації пухлини, проводять катетеризацію наднирниковозалозової і яєчникової вен. Ця хвороба зустрічається рідше, аніж в 1% жінок із гірсутизмом. Лікування – хірургічне.

Гірсутизм не завжди поєднується з іншими проявами гіперандрогінії і пов’язаний з тією чи тією нейроендокринною патологією. Розрізняють такі форми гірсутизму, які не коригуються з патологією яєчників або наднирникових залоз.
Периферична форма гіперандрогінії зумовлена підвищенням активності ферменту a-редуктази, внаслідок чого відбувається утворення дегідростерону в ділянці волосяних мішечків, що призводить до трансформації наявного волосяного пушка (Г.Г.Долян, 1981). Характерною скаргою є гірсутизм різного ступеня вираженості (на обличчі, кінцівках, тулубі). Частіше посилений ріст волосся з’являється до місячних і прогресує після їх закінчення. Для цієї форми характерне й акне вільгаріс на обличчі та регулярні місячні. Під час генеалогічного аналізу визначають гірсутизм у матерів і близьких родичів. Під час УЗД яєчників їх обсяг не перевищує нормативні параметри. Концентрація Т в нормі або на верхній межі норми.

Для системної терапії гірсутизму успішно застосовують верошпірон (спіролактон). Механізм його дії полягає у блокуванні утворення ДГТ із Т в шкірі, волосяних фолікулах і в сальних залозах.
До екзогенної форми гірсутизму належать надлишкове оволосіння у жінок після перенесеного хронічного стресу, внаслідок тривалого голодування (часто з метою позбутися надмірної маси тіла), тривалої надмірної інсоляції, у працівників хімічних і біофармацевтичних виробництв.

Деякі прогестагени характеризуються незначною андрогенною дією. Прийом цих прогестагенів часом спричиняє вірилізацію плода жіночої статі, коли препарати приймались у більших дозах у перші місяці вагітності для запобігання мимовільним викидням. Вони, проходячи через плацентарний бар’єр, могли спричинити вирилізуючі ефекти у плода. Можливий розвиток гірсутизму і в разі призначення кортикостероїдів. В таких випадках відміняють лікування андрогенами, їх аналогами або іншими препаратами, які стимулюють ріст волосся за чоловічим типом.
Форма гірсутизму на тлі ураження центральної нервової системи: пухлини мозку, енцефаліт, епілепсія тощо. Захворювання ендокринних органів не спостерігається. Потрібно пам’ятати, що гірсутизм може бути єдиним і, можливо, першим проявом ураження центральної нервової системи.

Діагноз ідіоматичного гірсутизму встановлюють у випадку підвищеного вмісту вільного тестостерону, за відсутності інших ознак вірилізації і неможливості уточнення причин захворювання. Чинниками у розвитку гіперандрогінії можуть бути як яєчники, так і наднирникові залози, але головним патогенетичним чинником розвитку гірсутизму слід вважати порушення процесів периферичного перетворення андрогенів. Причиною гіперандрогінії за цієї форми гірсутизму можуть бути не тільки відхилення яєчникового або/і наднирковозалозового стероїдогенезу, але й зміни метаболізму андрогенів у разі їх нормальної продукції. Вони призводять до підвищення вільного тестостерону за рахунок порушення синтезу тестостерон-естрадіол-зв’язувального глобуліну та альбумінів.

Гірсутизм, пов’язаний зі змінами рейепції тестостерону в шкірі. Андрогенний ефект реалізується тільки в тому випадку, якщо відбувається реакція андроген-андрогенового рецептора і утворюється відповідний комплекс. У деяких випадках гірсутизм є наслідком підвищеної чутливості периферичних тканин до андрогенів. Цю форму гірсутизму ще називають гірсутизмом здорових жінок. Для неї характерним є надлишок оволосіння у жінок окремих національностей, що зумовлене генетично детермінованими особливостями розвитку волосяних фолікулів.

Алгоритм обстеження хворих
1. Збір анамнезу життя і захворювання (звертають увагу на національність, місце проживання, умови роботи, наявність гірсутизму і непліддя у близьких родичів, час появи оволосіння, його динаміку).
2. Зовнішній огляд хворої (звертають увагу на наявність або відсутність ознак вродженого АГС і синдрому Іценко-Кушинга, характер поширення і вираженості оволосіння, проводять зовнішній огляд статевих органів.
3. Пальпаторне й ультразвукове обстеження органів малого таза і черевної порожнини.
4. Взяття крові для визначення рівня тестостерону, лютенізуючого гормону (ЯГ), фолікулостимулювального гормону (ФСГ), пролактину (ПРЛ), естрогенів і прогестерону.
5. Різні комбінації порушень у сфері дії андрогенів у жіночому організмі зумовлюють кількість варіантів клінічної симптоматики і унеможливлюють призначення універсальної схеми лікування.

У кожному окремому випадку лікар має виходити з аналізу конкретної ситуації і відповідно визначати стратегію терапії.

Володимир БОЦЮРКО, 
доктор медичних наук, професор;
Ірина БАБЕНКО, к.м.н. 
Івано-Франківський державний медичний університет