Фолієводефіцитна анемія. Причини виникнення та лікування

Всмоктування фолієвої кислоти відбувається в дванадцятипалій і проксимальних ділянках тонкої кишки.
В клітинах фолієва кислота під дією дигідрофолатредуктази метаболізується до 5-метилтетрагідрофолату, який в плазмі крові зв’язується з білками – a2-макроглобуліном, альбуміном, трансферином, специфічним білком-носієм фолатів. Сполуки фолієвої кислоти відіграють важливу роль у синтезі ДНК як донори одного атому вуглецю при перетворенні дезоксиуридіну в дезокситимідін.
Переважна кількість фолатів транспортується в печінку, де накопичуються у вигляді глутаматів, або активізуються кофакторами і включаються в метаболізм. Фолати також транспортуються до клітин кісткового мозку, оскільки суттєво впливають на процеси проліферації останніх. Накопичення фолатів у клітинах є вітамін-В12-залежним процесом. Дефіцит кобаламіну супроводжується блокадою обміну фолатів на стадії утворення метилтетрагідрофолату. Невелика кількість фолатів – до 10 нг/добу екскретується із сечею.

Етіологія та патогенез фолієводефіцитної анемії

Причинами виникнення дефіциту фолатів є наступні:
І. Аліментарний дефіцит фолатів (вигодовування козиним молоком, тривала термічна обробка їжі, що зменшує вміст фолатів на 40%, вегетаріанство тощо.
ІІ. Порушення всмоктування фолієвої кислоти: вроджений синдром мальабсорбції, набута мальабсорбція фолатів – ідіопатична стеаторея, спру, целіакія, хвороба Крона, резекція тонкого кишечника, дивертикули тонкої кишки, хвороба Уїппла, прийом препаратів, що порушують абсорбцію фолієвої кислоти – дифенін, барбітурати, оральні контрацептиви, циклосерин, метформін, гліцин, метіонін, етанол тощо.
ІІІ. Посилена потреба у фолієвій кислоті – у недоношених дітей першого року життя, пубертатний період, вагітність і лактація, гемолітичні і дизеритропоетичні анемії, еритролейкоз, МДС, швидко прогресуючі пухлини, сепсис, інфекційні захворювання, герпетіформний дерматит, ексфоліативний дерматит, тиреотоксикоз, цироз тощо.
ІV. Порушення метаболізму фолієвої кислоти: вроджені (дефіцит активності дигідрофолієвої кислоти, дефіцит активності метилтетрагідрофолієвої редуктази, дефіцит активності фомімінотрансферази, первинний та функціональний дефіцит активності метилтетрагідрофолаттрансферази, дефіцит ензимів, що беруть участь у метаболізмі оротової кислоти, дефіцит активності метилтетрагідрофолієвої циклогідролази), набуті порушення утилізації фолатів (дефіцит вітаміну В12, алкоголізм, захворювання печінки, квашиоркор, прийом ліків-антагоністів фолатів (пентамідін, триметопрім, тріамтерен, піриметамін), прийом інгібіторів дигідрофолатредуктази тощо.
V. Підвищені втрати фолатів (екскреція із сечею понад 100 мг/добу) – хронічна ниркова недостатність, гемодіаліз, гострі та хронічні захворювання печінки.

Дефіцит фолієвої кислоти виникає частіше у дітей, коли її добова потреба є значною, але надходження внаслідок резорбції є незначним, а резерви фолатів в організмі дитини є невеликими. Мегалобластна анемія виникає зазвичай через 16–130 днів. У разі дієти без фолієвої кислоти відбувається швидке і значне зменшення концентрації фолієвої кислоти у сироватці крові. Нестача фолатів призводить до зменшення утворення 5,10-метилентетрагідрофолієвої кислоти, необхідної для синтезу пуринових попередників нуклеїнових кислот, внаслідок чого порушується синтез ДНК.

Клінічна картина. Дефіцит фолієвої кислоти проявляється зростаючою в’ялістю, стомлюваністю, анорексією, схильністю до шлунково-кишкових розладів, сухістю шкіри. Може відмічатись глосит, схильність до інфекційно-запальних захворювань, у надто запущених випадках – тромбоцитопенічні кровотечі. Неврологічні прояви не характерні, але у випадках наявності у хворого психоневрологічних порушень, дефіцит фолієвої кислоти погіршує їх перебіг.

Лабораторні показники в разі дефіциту фолієвої кислоти мають вирішальне значення для діагностики мегалобластних анемій. Порушення гемопоезу за фолієводефіцитної анемії супроводжується специфічними змінами складу периферичної крові. В мазках крові виявляють макроовалоцитоз еритроцитів. Такі еритроцити містять багато гемоглобіну, внаслідок чого зона центрального просвітлення у них зменшена або зовсім відсутня.

Спостерігають анізо- і пойкілоцитоз еритроцитів, а іноді – внутрішньоклітинні включення: базофільну пунктацію, тільця Жоллі, кільця Кебота, дифузну поліхроматофілію клітин. У периферичній крові можуть виявляти ортохромні, поліхроматофільні та базофільні ядерні клітини еритрону.

Порушення лейкоцитопоезу в периферичній крові проявляються наявністю незвично великих гранулоцитів (20–30 мкм) різних стадій дозрівання, частіше метамієлоцитами. Ядра гігантських маетамієлоцитів збільшені абсолютно або відносно розмірів клітин. Лейкоцитопенія, зазвичай, глибока, до 1,5х10.9 /л. Властивою ознакою є наявність гігантських сегментоядерних нейтрофілів, ядра яких мають 8–10 сегментів. Мегакаріоцитопоез у разі дефіциту фолієвої кислоти також порушується. Проявом цього є тромбоцитопенія у периферичній крові, яка іноді сягає 20–30х10.9/л.

Різний ступінь змін у периферичній крові за фолієводефіцитної анемії залежить від кількісного дефіциту фолатів в організмі. В цілому гемопоез у разі фолієводефіцитної анемії неефективний, є значною внутрішньокістковомозкова загибель якісно неповноцінних клітин. Так, з боку еритроцитопоезу спостерігається внутрішньоклітинний гіпергемоліз, що проявляється жовтизною слизових оболонок і шкіряного покриву, підвищенням фракції вільного білірубіну у сироватці, нерідко – збільшенням селезінки, спостерігається гіперсидеринемія.
Кістковий мозок – гіперпластичний. Характерною ознакою мегалобластів є їх великі розміри і тонкий, сіткоподібний ядерний хроматин, що відрізняється від щільного ядерного хроматина нормобластів. Ці морфологічні зміни відмічаються на всіх стадіях мегалобластичного еритроцитопоезу: на рівні промегалобластів, базофільних, поліхроматофільних та ортохромних мегалобластів. Цитоплазма клітин дуже ранніх стадій дозрівання еритроїдних клітин є базофільною.

В ортохромних мегалобластах виявляють широку цитоплазму, яка має ознаки зрілості, а ядро зберігає риси незрілості. Внаслідок цього виникає явище, яке називають ядерно-цитоплазматичною дисоціацією. Серед елементів еритроцитопоезу зустрічаються незвично великі фігури мітозів. Нерідко виявляють так звані клітини Гюзе – крупні ретикулярні клітини із ознаками гемоглобінізації цитоплазми і зернистим ядром, яке містить ядерця.

Під час мегалобластичного кровотворення клітина вивільняється від ядра каріорексисом, а не простим виштовхуванням ядра, як то є властивим для нормальних умов, тому у цитоплазмі нормобластів можна бачити крупні зерна ядерної субстанції. Поряд із морфологічно аномальними клітинами виявляють і їх нормальну популяцію усіх класів (еритроцитарну, гранулоцитарну, тромбоцитарну), а також перехідні форми від здорових до патологічних клітин.

Мегалобластичні зміни в кістковому мозку можуть спостерігатись за деяких гематологічних захворювань, таких як мієлодиспластичний синдром, гострі лейкози, гіпопластичні анемії та у разі призначення таких лікарських засобів, як антагоністи піримідину (5-фторурацил, азауридін), інгібітори рибонуклеотидної редуктази (гідроксисечовина), антагоністи пурину (6-меркаптопурин, азатіоприн, тіогуанін) тощо.
Фарбування мегалобластів кісткового мозку алізарином червоним дозволяє виявити мегалобласти на ранніх стадіях дозрівання (фарбуються у яскраво-червоний колір) та нормальні еритрокаріоцити (фарбуються у жовтий колір). Результати цього дослідження мають диференційно-діагностичне значення для розмежування дефіциту вітаміну В12 та дефіциту фолієвої кислоти. У разі дефіциту останньої мегалобласти, як і нормальні еритрокаріоцити, фарбуються у жовтий колір.

Для диференційної діагностики дефіциту вітаміну В12 і фолієвої кислоти застосовують фарбування мазків кісткового мозку алізерином червоним.
Для виключення мальабсорбції фолатів проводять наступний тест. Хворий приймає орально 5 мг птероіглутамінової кислоти, що в нормі супроводжується підвищенням рівня фолієвої кислоти у сироватці крові до 100 нг/мл протягом години. Якщо рівень фолієвої кислоти у сироватці крові не підвищується, вважають пробу негативною, а факт мальабсорбції фолатів доведеним.

Диференційна діагностика фолієводефіцитної анемії повинна проводитись також із дефіцитом цинку в організмі та захворюваннями і синдромами, які супроводжуються гіперхромією та макроцитозом еритроцитів у периферичній крові та мегалобластичними змінами в кістковому мозку: синдроми Achor-Smith, Arakawa, Biermer, Dyke-Joung, Ester-Damashek, Evans, Fanconi, Fanconi-Patrasi, Fischer-Evans, Gasser (II), Gerbasi, Heubner-Herter, Imerslund-Grasbeck, kwashikor, Lambling, Sickinger, Stryker-Halbeisen, Wilkinson, Wills, Zuelzer-Ogden.
Слід зауважити, що дефіцит фолієвої кислоти зустрічається рідко, але може спостерігатися у разі зменшення вмісту фолатів у їжі, підвищення потреб у фолієвій кислоті при захворюваннях, які супроводжуються гемолізом еритроцитів, мієлопроліферативних захворюваннях, вагітності, алкоголізмі, прийомі ряду медикаментів – антагоністів фолієвої кислоти, аналогів пурину і піримідину, вигодовуванні немовлят козиним молоком.

Диференційний діагноз вітамін-В12-дефіцитної та фолієводефіцитної анемій за клінічними ознаками практично неможливий. Зміни периферичної крові і кісткового мозку в разі обох захворювань дуже схожі. Диференційно-діагностичне значення має фарбування мегалобластів кісткового мозку алізарином червоним (див. вище) та визначення концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах. У разі фолієводефіцитної анемії знижується вміст фолієвої кислоти; спочатку у сироватці крові (норма 5–6 мг/мл), а потім і в еритроцитах (норма 160–640 мг/мл).

Зазвичай, визначення фолатів у сироватці і еритроцитах проводиться мікробіологічним шляхом зі штамом Lactobacillus casej, який добре росте в присутності 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти, тож не слід перед обстеженням за вказаним тестом хворому призначати антибіотики.
Слід пам’ятати, що вміст фолієвої кислоти в нормобластах і ретикулоцитах вищий, ніж в еритроцитах. Тому при гемолітичних анеміях після кризу показники фолатів в еритроцитах будуть завищені. Підвищення ренальної екскреції метилмалонової (норма 0,6–4,7 мг/добу) та формімінглутамінової (норма до 2 мг/год) кислот не є патогномонічним для дефіциту фолієвої кислоти. Нагадаємо, що останній показник може також підвищуватись при дефіциті вітаміну В, туберкульозі, інфекційних та запальних захворюваннях, тиреотоксикозі тощо.
Хвороба Імерслунд-Гресбека – автосомно-рецесивне захворювання, яке проявляється мальабсорбцією вітаміну В12 в тонкій кишці, мегалобластною анемією, ураженням епітелію ниркових канальців та шкіри. Хворіють особи обох статей. Захворювання проявляється у ранньому дитинстві.

Клінічна і гематологічна симптоматика аналогічні вітамін-В12-дефіцитній анемії. На відміну від останньої, ферментативна діяльність травного тракту в разі хвороби Імерслунд-Гресбека не порушується. Кислотність шлункового соку і об’єм шлункової секреції нормальні, активність ВФ не змінена. Дане захворювання розцінюють як есенціальну епітеліопатію із синдромом МА. Діагноз верифікують на підставі низького рівня вітаміну В12 у сироватці крові, визначенні нормальної активності ВФ, негативними результатами тесту Шиллінга, відсутністю ахлоргідрії (кислотність і об’єм шлункового соку на введення гістаміну нормальні), високих цифр екскреції з сечею метилмалонової кислоти.
Гіпоцинкоз (дефіцит цинку) є поширеним мікроелементозом, який може обумовити виникнення та розвиток анемії. Цинк впливає на процеси синтезу ДНК і РНК, білків, вивільнення заліза із феритину, поділ попередників еритроцитів (через регулювання синтезу ДНК і РНК).
Клінічними ознаками дефіциту цинку є апатія, депресія, подразливість, емоційні порушення, тремор, атаксія, запальні процеси слизової оболонки ротової порожнини, гіпогевзія (зниження смакової чутливості), дисгевзія (спотворення смаку), геофагія, анорексія, діарея, гемералопія (порушення адаптації до темноти), алопеція, порушення росту, гіпогонадизм, олігоспермія тощо.
Дефіцит цинку може супроводжуватись мегалобластоїдним кровотворенням із ознаками гемолізу, оскільки цинк-залежні ензими контролюють процеси клітинного поділу. Діагноз гіпоцинкозу підтверджують визначенням рівня цинку у плазмі крові та його екскреції з сечею (норма 1 мкмоль/добу).

Лікування. При верифікованому діагнозі фолієводефіцитної анемії призначають 1–5 мг фолієвої кислоти щодня перорально протягом місяця, а у разі необхідності – довше. За наявності синдрому мальабсорбції доза фолієвої кислоти може становити 5–15 мг/добу. У дітей першого року життя доза фолієвої кислоти становить 0,25–0,5 мг/добу.
Профілактика мегалобластних анемій включає раціональне повноцінне харчування з обов’язковим вживанням м’яса, молока, сиру, овочів (томати, спаржа, шпинат, салат тощо), а також лікування захворювань, що можуть зумовити дефіцит вітаміну В12 і фолієвої кислоти.
Медикаментозну профілактику фолієводефіцитної анемії у вагітних проводять в дозі 5–10 мг/добу в останній триместр вагітності курсом 14 днів, але не всі лікарі є її прихильниками.

Станіслав ВИДИБОРЕЦЬ
Світлана ГАЙДУКОВА
Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика

ХОЧЕТЕ ЗНАТИ БІЛЬШЕ – ПРОЧИТАЙТЕ:

1. Гайдукова С.М., Видиборець С.В., Пясецька Н.М., Сивак Л.А. Анемії.-К.: Три крапки, 2005.-312 с.
2. Гусєва С.А., Гончаров Я.П. Анемии.-К.: Логос, 2004.-408.
3. Потапова С.Г., Шишина Р.Н. Морфометрическая характеристика эритроцитов при В12-дефицитной анемии (по данным компьютерной морфометрии)//Клин.лаб.диагностика.– 2008.– №7– с. 29–32.
4. Сараева Н.О. Механизмы развития анемии при гемобластозах // Гематол. и трансфузиол.–2007.– Т.52, №1 – с. 31–37.