Побічні реакції та отруєння препаратами заліза

Ефективність і безпечність лікарських засобів мають першочергове значення в разі їх вибору для лікування відповідних захворювань.

При цьому існує правило: насамперед, призначають препарат із найменшою кількістю побічних реакцій (ПР).
Основою практичної реалізації викладеного вище є дотримання оцінки користь/ризик, яке є головним критерієм у разі проведення раціональної фармакотерапії стосовно принципів доказової медицини. Під поняттям «користь/ризик» розуміють користь від застосування ЛЗ, яка може визначатися ступенем зменшення тяжкості захворювання.

Користь від застосування ЛЗ визначають за ступенем вилікування (одужання), поліпшення загального стану пацієнта і зменшення вираженості симптомів захворювання, з приводу якого застосовували ЛЗ, інтенсивністю реакції – відповіді організму на введення ЛЗ та тривалістю дії ЛЗ.

Відповідно до міжнародних підходів (ВООЗ, Директиви ЄС) групу ризику, пов’язаного із розвитком ПР ЛЗ, серед хворих становлять діти раннього віку (особливо недоношені і новонароджені), особи похилого і старечого віку, вагітні, пацієнти з ураженням органів, що здійснюють біотрансформування і екскрецію ЛЗ або їх активних метаболітів, пацієнти з тяжким анамнезом, пацієнти, які отримують тривалий курс фармакотерапії, а також ті, що отримують понад чотири ЛЗ (в такому разі фармакодинамічні і фармакокінетичні процеси стають непередбачуваними).

Виділяють наступні види побічних реакцій лікарських засобів:
– тяжкі – побічні реакції, що становлять загрозу життю пацієнта, призводять до зниження працездатності, потребують подовження термінів госпіталізації. Спричиняють розвиток пухлин, уроджених аномалій, призводять до летальних наслідків;
– легкі – будь-які ПР, які не входять до групи тяжких;
– очікувані – ПР, характер і тяжкість яких підтверджується наявною про них інформацією, наприклад, в інструкції-вкладиші для медичного застосування ЛЗ;
– неочікувані – ПР, характер і тяжкість проявів яких не узгоджується з наявною про них інформацією.

За ступенем тяжкості ПР ЛЗ прийнято поділяти на:
– Побічні реакції легкого ступеня, наприклад, свербіж, кропив’янка, які проходять через три дні після призначення антигістамінних ЛЗ;
– Побічні реакції середнього ступеня, наприклад, набряк Квінке, екзематозний дерматит, поліморфна еритема, підвищення температури тіла до 39°С, полі- чи моноартрит, токсико-алергійний міокардит. Симптоми зникають через 4–5 днів, проте необхідне призначення антигістамінних препаратів та/або глюкокортикоїдів у середніх дозах – 20–40 мг;
– Побічні реакції тяжкого ступеня, наприклад, анафілактичний шок, ексфоліативний дерматит, синдром Лайєла, приєднання ураження внутрішніх органів, зокрема, міокардиту з порушенням серцевого ритму, нефротичного синдрому тощо. Усі симптоми зникають через 7-10 днів після призначення антигістамінних препаратів, глюкокортикоїдів, адреноміметичних та інших засобів.

Наразі загальноприйнятою класифікацією ПР ЛЗ є класифікація O.L. Wade, L. Beely (1976), а також M.D. Rawlings, J.M. Thomson (1977) в модифікації R.J. Royer (1997), прийнята ВООЗ і рекомендована для застосування в роботі національних і регіональних центрів з вивчення ПР ЛЗ різних країн, у тому числі і в Україні:
Тип А (залежать від дози).
Тип В (не залежать від дози).
Тип С (виникають у разі тривалого застосування, синдром відміни).
Тип D (віддалені ефекти, тератогенність).

Нині наведена класифікація є найбільш зручним варіантом, що об’єднує різні за своєю суттю ПР, ускладнення фармакотерапії, цілий блок проблем медикаментозної токсикології. Вона є оптимальною для аналізу ситуацій, пов’язаних із різноманітними характеристиками і проявами ПР ЛЗ, особливо для держав, де систему нагляду за безпечністю ЛЗ створено недавно, зокрема, для України.

Побічні реакції, що залежать від дози (тип А), обумовлені фармакологічними властивостями або токсичністю самого ЛЗ чи його метаболітів, є передбачуваними на підставі знань про їх фармакологічні властивості, виникають часто, для них властива незначна летальність. На долю реакцій даного типу припадає близько 75% від усіх ПР. Вони можуть виникати в разі застосування ЛЗ у звичайних рекомендованих дозах.

Бувають обумовлені наступними причинами: надлишковий терапевтичний ефект (наприклад, застосування пероральних гіпоглікемічних ЛЗ може призвести до розвитку гіпоглікемії); фармакологічні – залежать від фармакологічних властивостей ЛЗ (наприклад, бета-адреноблокатори, навіть селективні, можуть одночасно з гіпотензивним ефектом спричиняти бронхоспазм; токсичні – характерні для ЛЗ з низькою широтою терапевтичної дії, наприклад, серцеві глікозиди, цитостатики; вторинні – обумовлені післядією ЛЗ, наприклад, антибіотики можуть пригнічувати нормальну мікрофлору кишечника).

Побічні реакції, що не залежать від дози (тип В), обумовлені фармакологічними ефектами, які провокують реакції імуноалергійної природи (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, набряк Квінке, анафілактичний шок, синдром Стівенса-Джонсона), а також деякі генетично детерміновані (дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, метгемоглобінредуктази). Вони виникають рідко, не пов’язані з дозою ЛЗ, часто серйозні за наслідками, їх важко передбачити, характеризуються високою летальністю, їх питома вага становить близько 25% від кількості зареєстрованих ПР, зустрічаються у відповідь на дуже низькі дози.

Побічні реакції, що залежать від тривалості терапії (тип С), обумовлені тривалим застосуванням ЛЗ. Такі ПР виникають, зазвичай, після тривалої терапії і/або високої дози ЛЗ, нерідко розцінюються як серйозні і часто незвичні до моменту їх виявлення, оскільки не завжди можна чітко визначити часовий інтервал між початком лікування і розвитком ПР (синдром відміни, медикаментозна залежність, кумулятивні ефекти і ефекти пригнічення синтезу гормонів, толерантність); виникають внаслідок ослаблення адаптивних змін організму в результаті тривалого прийому та дії ЛЗ. Дані реакції типу С проявляються у вигляді толерантності (нітрати, центральні альфа-адреноміметики), синдрому відміни (глюкокортикоїди, бета-адреноблокатори), медикаментозної залежності (деякі психотропні ЛЗ, наркотичні анальгетики), акумуляційного ефекту (серцеві глікозиди, інгібітори моноамінооксидази), ефекту пригнічення синтезу гормонів (глюкокортикоїди).

До побічних реакцій із віддаленим ефектом (тип D) відносять канцерогенні, мутагенні, тератогенні ефекти, дефекти репродуктивної системи та інші, що можуть виникати через місяці і роки після лікування.

Джерелами інформації про ПР є спонтанні повідомлення лікарів, провізорів, які потрапляють у відповідні національні (в Україні – відділ фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру (ДФЦ) МОЗ України або міжнародні організації (Центр міжнародного моніторингу ПР ЛЗ ВООЗ, м. Уппсала, Швеція). Метод спонтанних повідомлень є основним у роботі національних служб контролю у всіх країнах світу. Оцінка та аналіз отриманої інформації дають можливість виявити причинно-наслідкові взаємозв’язки між уведенням ЛЗ і розвитком ПР.

Для встановлення причинно-наслідкових зв’язків між уведенням ЛЗ та їх ПР лікарю можуть допомогти наведені нижче положення. Якщо між уведенням ЛЗ і виникненням ПР існує часова залежність, то це вказує на існуючий взаємозв’язок. Прояви ПР іноді залежать від дози ЛЗ. У випадках, коли зменшення дози ЛЗ призводить до зникнення ПР, то останню слід вважати дозозалежною. На зв’язок між ПР і призначенням ЛЗ може вказувати зникнення ПР або зменшення її проявів у разі відміни ЛЗ, а також виникнення аналогічної або сильнішої ПР за повторного призначення ЛЗ. Підтвердженням взаємозв’язку між ПР і застосуванням ЛЗ можуть бути дані спостережень інших лікарів щодо подібних реакцій у разі призначення одного й того ж ЛЗ. Окремі фармакологічні групи ЛЗ можуть спричиняти розвиток так званих специфічних фармакологічних ПР, обумовлених механізмом їх дії, що також вказують на взаємозв’язок між ПР і застосуванням ЛЗ. Під час лікування основних захворювань у пацієнтів груп ризику (діти, особи похилого і старечого віку, пацієнти з чисельною супутньою патологією, вагітні, породіллі) може викликати розвиток характерних ПР.

Причинно-наслідкові зв’язки можна встановити за допомогою різних методів. Одним із них є якісний метод, запропонований Центром міжнародного моніторингу ПР ЛЗ ВООЗ, м. Уппсала, Швеція. Згідно з данним методом, причинно-наслідковий зв’язок може бути класифікований як достовірний, вірогідний, можливий, сумнівний, умовний і такий, що не підлягає класифікації.

Як відомо з міжнародної практики, більшість ПР під час призначення ЛЗ пов’язані з медичними помилками, до яких належать: неправильна верифікація діагнозу, що супроводжується необґрунтованими призначеннями ЛЗ; невиконання необхідного діагностичного обстеження; неправильна інтерпретація результатів досліджень; нехтування заходами після отримання результатів, які мають відхилення від норми; застосування несправного медичного устаткування; ускладнення в разі переливання компонентів та препаратів крові; невиконання медичних призначень.

За даними епідеміологічних досліджень найчастішою з лікарських помилок є неправильний вибір лікарського засобу або його неправильне призначення. У 56% випадків такі помилки пов’язують із призначенням дози без урахування індивідуальних особливостей пацієнта, 34% – з неадекватною тривалістю терапії, 10% – з помилками середнього медичного персоналу і фармацевтичних працівників лікарняної аптеки. При цьому помилки, пов’язані з неправильним призначенням дози ЛЗ, є потенційно зворотними за умови своєчасного застосування терапевтичного медикаментозного моніторингу і принципів фармакокінетичної оптимізації терапії.

Встановлено, що найчастішими причинами виникнення ПР у разі призначення ЛЗ є наступні лікарські помилки: ігнорування даних анамнезу, положень, що викладені в інструкції щодо медичного застосування ЛЗ; недостатня поінформованість щодо торгових назв препаратів-генериків, що містять однакову чинну субстанцію; недостатнє знання механізмів виникнення медикаментозної алергії, зокрема, перехресної; недостатнє знання клініко-фармакологічної характеристики ЛЗ; механізмів і особливостей клінічних проявів наслідків взаємодії ЛЗ у разі їх одночасного введення.

Незважаючи на те, що відсоток у структурі ПР не перевищує 0,3%, звертають на себе увагу помилки, пов’язані з призначенням ЛЗ, – 78,9%. Останнє обумовлено, насамперед, відсутністю уваги до анамнезу хворих, і лише у 21,1% випадків ПР є наслідком необізнаності пацієнтів.
У разі тривалого застосування надлишкової кількості заліза виникає гемосидероз. Надходження в організм великих доз, що перевищують ємність зв’язування його з трансферином, призводить до збільшення в крові рівня вільного заліза, яке є капілярною отрутою.

Гостре отруєння препаратами заліза зустрічається переважно у віці до двох років. Найбільш токсичними є препарати сульфату. Смертельна доза 200–250 мг/кг, проте у дітей перших років життя тяжке отруєння з летальними наслідками може виникати внаслідок прийому 1–2 г препарату. Тяжка інтоксикація у дітей в 50% випадків закінчується летально.

Основу патогенезу отруєння становить геморагічний некроз слизової оболонки травного тракту, метаболічний ацидоз, ураження печінки, порушення процесів згортання крові, судинний колапс.

Потрапляючи в шлунок і кишківник, токсичні дози заліза спричиняють безпосередню шкідливу дію на слизову оболонку, викликаючи дифузний некроз і крововиливи, внаслідок чого виникає тяжкий гастроентерит. У сироватці крові підвищується концентрація заліза, що не пов’язане з трансферином. Дуже швидко виникає і прогресує гальмування ферментних систем циклу Кребса, внаслідок чого накопичуються молочна і лимонна кислоти, розвивається метаболічний ацидоз. Гепатоцити наповнюються неорганічним залізом, що призводить до їх ушкодження, а в подальшому – до порушення синтезу білків і виникнення гіпопро- тромбінемії, що призводить до порушення згортання крові.

Найбільш ранній симптом, що виникає у разі розвитку інтоксикації, з’являється вже через 15–30 хв після надходження надмірних кількостей препарату заліза: виникає металевий присмак у ротовій порожнині, відчуття печіння язика, нудота, біль у животі, блювота коричневого кольору з домішками крові. Дещо пізніше з’являється кривавий пронос, дьогтеподібні випорожнення. Часто блювання і діарея призводять до зневоднення. Артеріальний тиск різко знижується, реєструється частий слабкий пульс, з’являється ціаноз. Отруєна людина не реагує на оточуючих, свідомість затьмарена.

У разі парентерального отруєння виникає відчуття жару, гіперемія шкіри в ділянці голови та шиї, тахікардія, різке зниження артеріального тиску. Розвивається токсичний гепатит, що супроводжується жовтяницею, ниркова недостатність.

Близько 20% дітей, що отримали високі дози заліза, гинуть упродовж 4–6 годин у стані глибокої коми. Під час секційного дослідження виявляють набряк легень, крововиливи у численні органи, геморагічно-некротичний гастроентерит, жирову дистрофію і масивний некроз у печінці, дегенеративні зміни у нирках, лімфатичних вузлах, лабораторні дослідження крові свідчать про підвищення рівня прямого білірубіну, метаболічного ацидозу. В калових масах виявляють свіжу або приховану кров.

У разі своєчасно розпочатого лікування стан отруєного може поліпшуватися аж до повного одужання. Проте, за тяжкої інтоксикації, іноді на тлі тимчасового благополуччя, через 8–24 год неочікувано може наставати різке погіршення, відновлюються блювання, пронос, прогресуючий колапс, підвищена кровоточивість, набряк легень, судоми, кома. Лікування гострого отруєння препаратами заліза слід розпочинати з промивання шлунку 2% розчином соди, дотримуючись звичайних запобіжних заходів. Через зонд уводять активоване вугілля, ентеросгель, призначають сольові послаблювальні препарати.

Для зв’язування заліза доцільно через зонд увести молоко, яєчний білок. У разі загрози життю до процедури промивання шлунку проводять протишокову терапію. За наявності больового синдрому в животі перед промиванням призначають внутрішньом’язово 1–2% розчин промедолу або внутрішньо 0,25–5% розчин новокаїну.

Для інактивації препарату заліза застосовують дефероксамін (десферал). Прийнятий внутрішньо або введений у клізмі, зазначений препарат міцно зв’язує залізо, що не всмокталося в травному тракті. Призначають 5–10 г сухої речовини препарату, який розводять у звичайній питній воді. В разі внутрішньовенного введення крапельно призначають препарат у разовій дозі 15 мг/кг (добова доза 80 мг/кг).
За відсутності дефероксаміну в якості антидоту можна застосовувати препарат тетацин-кальцію. Внутрішньо його призначають по 0,5 г 4 рази на добу, для внутрішньом’язового введення готують 10% розчин на воді для ін’єкцій, а для внутрішньовенного введення крапельно призначають препарат у разовій дозі 15–25 мг/кг (добова доза 30–75 мг/кг).

У випадках колапсу і для боротьби із зневодненням призначають препарати плазми крові, плазмозамінні розчини з одночасним олужненням крові 4% розчином натрію гідрокарбонату.
Одночасно проводять симптоматичне лікування, оксигенотерапію. У тяжких випадках рекомендують проводити гемодіаліз чи замінне переливання крові.

Сергій ВИДИБОРЕЦЬ
Олексій СЕРГІЄНКО
кафедра гематології та трансфузіології
Національна медична академія
післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Бажаєте знати більше – прочитайте:

1. Астахова А.В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармнадзору. / А.В. Астахова, В.К. Лепахин. – М.: «Когито-Центр», 2004. – 200 с.
2. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору / Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Билоусова. – К.: Морион, 2007. – 24