Активаторы прекондиционирования миокарда – новые возможности лечения ИБС?

Развитие прекондиционирования миокарда приводит к значительному ограничению зоны инфаркта, уменьшению ультраструктурных повреждений, снижению частоты развития аритмий. Процесс прекондиционирования протекает в 2 стадии: ранняя (во время которой запускается каскадный медиаторный механизм, приводя к развитию ишемического прекондиционирования) и поздняя – «второе окно защиты» – повышает толерантность в отношении летальной ишемии миокарда через 24 ч. длительностью до 72 ч. В механизмах отдаленного прекондиционирования первостепенное значение имеет активация А1-рецептора аденозина, модулирующее влияние системы, генерирующей NO, и, связанной с этим, активации синтезов белков теплового шока (HSP – heat shock protein).

Оксид азота (NO) в развитии отдаленного (позднего) ишемического прекондиционирования выступает модулятором механизмов его развития. При этом различные изоформы NO-синтазы (NOS) имеют различное назначение: зависимая от кальция эндотелиальная (eNOS), инициирует ишемическое прекондиционирование в ранней фазе, и независимая от кальция индуцибельная (iNOS), генерирующая NO определяет развитие защиты миокарда против ишемии во второй день.
С прикладной точки зрения важно, что многие фармакологические агенты (модуляторы NO, агонисты рецепторов аденозина, агонисты опиоидных рецепторов), как и ишемия, вызывают позднюю фазу ИП.
В исследовании показано, что дробное повторное внутривенное введение аденозина «вводит» миокард в состояние резистентности к ишемии, сравнимое по эффективности с действием второго защитного окна и длящееся несколько недель.
Эти данные подтверждаются с позиций «доказательной медицины». В клинических трайлах AMISTAD I (1999) и AMISTAD II (2005) аденозин в достаточной дозе на 57% уменьшал размер инфаркта у больных с передним инфарктом миокарда. Кроме того, аденозин показал себя перспективным как дополнение к кардиоплегии.
Недостатком естественного активатора А1-рецепторов аденозина, следует считать неудобство применения, связанное с необходимостью внутривенного введения через инфузомат под тщательным контролем показателей гемодинамики, а также быстрой деградацией препарата в кровеносном русле. Поэтому, перспективным направлением является создание веществ, подобных аденозину, но имеющих благоприятный фармакокинетический профиль. Именно такой является субстанция магладена – аденозин-трифосфато-Мд(11)-глюконат, входящая в состав комбинированного препарата Адвокард® производства фармацевтической фирмы «ФарКоС» (Украина).
Терапевтическая активность Адвокарда® обусловлена активацией пуриновых (аденозиновых) рецепторов, стимуляцией АТФ-чувствительных калиевых каналов под воздействием магладена-аденозин-5’-трифосфатоглюконато-магния (II) тринатриевой соли. Это угнетает вхождение ионов кальция в клетки, что проявляется антиишемическим, мембраностабилизирующим действием и антиаритмическим эффектом.
В состав Адвокарда® входит мол-сидомин, который выступает в роли модулятора (а не донатора) эффектов NО, связанных со стимуляцией процессов прекондиционирования активацией аденозиновых рецепторов магладеном. Таким образом, Адвокард® проявляет, в первую очередь, свойство цитопротектора, а уже, во-вторых, оказывает положительное влияние на показатели системной гемодинамики: стимуляция пуриновых рецепторов сопровождается дилатацией мелких артериол, а мол-сидомин расширяет вены среднего диаметра, поэтому такое потенциирование является гемодинамически выгодным для организма.
Фолиевая кислота, которая входит в состав Адвокарда®, снижая уровень гомоцистеина, проявляет антиатеросклеротическое действие. Результаты мета-анализа (2007) демонстрируют, что фолиевая терапия снижает риск развития фатального инсульта, хотя и не влияет на коронарные события.
По результатам исследований, Адвокард® оказывает антиишемическое действие, улучшает метаболизм миокарда. Применение препарата у больных ИБС со стабильной стено-кардией напряжения ФК показало его безопасность и эффективность: уменьшение эпизодов ишемии миокарда по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. В то же время пока мало данных об эффективности и переносимости препарата у пациентов старших возрастных групп.
Нами было проведено изучение влияния курсового приема Адвокарда® у 10 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II ФК (средний возраст 67,6±3,5 лет) на клиническое течение симптомов ишемической болезни сердца и толерантность к физической нагрузке по сравнению с плацебо. Исходя из дизайна исследования, до проведения исследования в течение 4 недель больные контролировано принимали стандартную терапию ИБС, включающую ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг/сут., лизиноприл (10 мг/сут.). Пациентам трижды проведен тредмил-тест по протоколу Bruce: после контролированного 4-недельного приема препаратов базисной терапии, через 2 недели приема базисной терапии и плацебо (по 1 таб. 3 раза в день сублингвально), а также через 2 недели приема базисной терапии и Адвокарда® (по 1 таб. 3 раза в день сублингвально). В течение приема плацебо и Адвокарда® в сочетании с препаратами базисной терапии больные вели дневник, в котором отмечали выраженность клинических симптомов и приема нитратов короткого действия (нитроглицерина).
Статистическая обработка полученных результатов проведена программой Бт.ат1Бт1са 6.0. Учитывая ненормальное распределение показателей, результаты представлены в виде медианы с указанием интерквартильных отрезков. Для оценки достоверности различий между группами использовали тест Вилкоксона, результаты считали достоверными при р<0,05.
Прием Адвокарда® показал его хорошую переносимость. Только у одного испытуемого возникла головная боль в первые три дня приема препарата. Трое пациентов, у которых ранее была отмечена непереносимость нитратов в виду развития острой головной боли, лечение Адвокардом® перенесли удовлетворительно, развитие болевого синдрома не отмечали. В период приема Адвокарда® отмечена явная тенденция к улучшению клинического течения заболевания, в то время как прием плацебо существенно на симптомы стенокардии не влиял.
По данным пробы с физической нагрузкой, после приема плацебо длительность нагрузки на тредмиле не изменилась, в то время как после курсового лечения Адвокардом® время проведения пробы достоверно (р<0,05) увеличилось на 61 (5-72) секунду по сравнению с приемом только препаратов базисной терапии ИБС (таблица).

Рис. Дизайн исследования: VI, V2, VЗ, V4 – визиты,
БТ – базисная терапия ИБС

Как видно из приведенной таблицы, Адвокард® обладает способностью повышать толерантность к физической нагрузке, что, по-видимому, обусловлено развитием явления прекондиционирования, которое было продемонстрировано ранее в эксперименте. Отмечен также умеренный гипотензивный эффект как в покое, так и при физической нагрузке. Об улучшении гемодинамического обеспечения физической нагрузки под воздействием препарата свидетельствует тенденция к снижению ЧСС на 3 минуты проведения тредмила.
Таким образом, проведенное нами исследование показало, что прием комбинированного препарата Адвокард является безопасным и хорошо переносится больными со стабильной стенокардией II ФК. Препарат способствует повышению толерантности к физической нагрузке, а также умеренному снижению артериального давления. Полученные результаты позволяют рекомендовать прием Адвокарда больным ИБС со стабильной стенокардией напряжения как дополнение к препаратам стандартной терапии.

Таблица
Длительность пробы с физической нагрузкой по протоколу Bruce и ее
гемодинамическое обеспечение до и после курсового приема Адвокарда

Примечания: БТ – базисная терапия ИБС, * – р<0,05, достоверность отличий при сравнении с приемом только базисной терапии, ** – р<0,05, достоверность отличий при сравнении с приемом базисной терапии и плацебо.

О.В. КОРКУШКО, д. мед. н., профессор;
В.Б. ШАТИЛО, д. мед. н.;
В.А. ИЩУК, к. мед. н.;
В.А. КОЗЛОВСКИЙ
(ГУ «Институт геронтологии АМН Украины», г. Киев)