Індукована медикаментами гепатотоксична дія

Близько 75% ідіосинкратичної реакції на ліки призводить до трансплантації печінки або смерті. Отож, лікарі мають бути на сторожі, щоб вчасно ідентифікувати індуковане ліками ураження печінки, оскільки раннє виявлення може зменшити тяжкість гепатотоксичності у разі відміни ліків. Маніфестація індукованої ліками гепатотоксичності неймовірно різноманітна: від асимптоматичного підвищення рівня печінкових ферментів до фулмінантної печінкової недостатності.

Захворюваність/Смертність

В США щороку реєструється близько 2000 випадків гострої печінкової недостатності й 50% серед них – спричинені ліками (39% – внаслідок дії ацетомінофену, 13% – інших медикаментів). Ліки спричиняють 2-5% випадків госпіталізації пацієнтів із жовтяницею та приблизно 10% усіх випадків гострих гепатитів. На жаль, інша міжнародна, так само як і українська статистика, на разі достеменно не відома.

Фактори ризику індукованої ліками гепатотоксичності

• Раса: Деякі ліки проявляють гепатотоксичність залежно від раси пацієнтів. Наприклад, у чорношкірих та латиноамериканців більш очікувана токсичність ізоніазиду.
• Вік: З віком зростає ризик гепатотоксичного ураження внаслідок зниження кліренсу, взаємодії з іншими ліками, зменшення печінкового кровотоку, відхилення захоплення препарату, а також зменшений об`єм печінки. Збіднене харчування, інфекції та множинні госпіталізації також відіграють свою роль. У дітей, окрім випадків помилкових призначень, токсична реакція печінки на ліки буває досить рідко.
• Стать: Хоча причини такої статистики невідомі, однак випадки гепатотоксичної реакції на ліки у жінок зустрічаються частіше.
• Вживання алкоголю: Алкоголь спричиняє виснаження запасів глутатіону (гепатопротектор), що робить особу чутливішою до токсичності ліків.
• Захворювання печінки: Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та гепатит В чи С перебувають у зоні підвищеного ризику гепатотоксичних ефектів при проходженні антиретровірусної терапії.
• Генетичні фактори: Генетичні зміни в Р-450 ферментах можуть призвести до патологічної реакції на ліки, в тому числі – ідіосинкратичної.
• Інші захворювання: В осіб зі СНІД, мальабсорбцією, а також у голодуючих більш передбачувана реакція на ліки внаслідок низького запасу глутатіону.

Клінічна маніфестація

Як уже зазначалося, клінічна картина токсичного ураження печінки ліками досить різноманітна. Ураження печінки може бути гепатоцелюлярним пошкодженням з підйомом рівнів аміно- трансфераз як предомінантний симптом, або холестатичним пошкодженням з підйомом рівня лужної фосфатази (із чи без гіпербілірубінемії) як головної ознаки. Окрім того, слід диференціювати ефект ліків із низьким підйомом рівнів амінотрансфераз та наступною адаптацією та ефект від справжньої токсичності, що вимагає термінової відміни медикаментів.
• Безсимптомне підвищення амінотрансфераз.
• Підвищення рівнів амінотрансфераз з гострим гепатоцелюлярним пошкодженням.
• Підвищення рівнів амінотрансфераз та білірубіну з наступним субфулмінінтним чи фулмінантним некрозом.
• Підвищення рівня лужної фосфатази (гостре холестатичне ураження).
• Екстрапечінкова маніфестація – системні реакції, асоційовані з ураженням печінки, прикладами якої є:
– хлорпромазин, суліндак – гарячка, висип, еозинофілія;
– нестероїдні протизапальні препарати – гострий вірусний гепатит;
– хлорпромазин, еритроміцин, амоксициліну клавулонова кислота – обструктивна жовтяниця;
– фенитоін, карбамазепін, фенобарбітал – синдром антиконвульсивної гіперчутливості;
– прокаїнамід – антинуклеарні антитіла (ANAs);
– солі золота, пропілтіоурацил, хлорпромазин, хлорамфенікол – ураження Маррова;
– аміодарон, нітрофурантоїн – асоційоване легеневе ураження;
– солі золота, метотрексат, пеніциламін – асоційоване ураження нирок;
– тетрациклін – стеатогепатоз вагітних;
– контрацептиви, анаболічні стероїди, рифампіцин – слабо виражена жовтяниця;
– аспірин – синдром Рея;
– вальпроат натрію – Реєподібний синдром.

Патологічна маніфестація

• Гостре гепатоцелюлярне ушкодження.
• Гостра, подібна до вірусного гепатиту картина (диклофенак, троглітазон).
• Картина, подібна до мононуклеозу (фентоїн, сульфоніламіди).
• Хронічне гепатоцелюлярне ушкодження (метилдопа).
• Масивний некроз (ацетамінофен, диклофенак, галотаїн).
• Стеатоз.
• Макроваскулярний стеатоз (алкоголь, метотрексат, кортикостероїди, ніфедипін).
• Мікроваскулярний стеатоз (алкоголь, тетрациклін, піроксикам).
• Стеатогепатит (аміодарон, ніфедипін, синтетичні естрогени).
• Псевдоалкогольне ушкодження (аміодарон).
• Гострий холестаз (амоксициліну клавулонова кислота, еритроміцин, суліндак).
• Хронічний холестаз (хлорпромазин, тетрациклін, ібупрофен).
• Грануломатозний гепатит (карбамазепін, аллопуринол).
• Васкулярне ураження (стероїди).
• Неоплазія (контрацептиви, анаболічні стероїди).
• Аденома (стероїди).
• Ангіосаркома (вініл хлорид).
• Гепатоцелюлярна карцинома (анаболічні стероїди).

Діагностика

Звісно, неоціненну роль відіграють дані історії хвороби щодо прийому медикаментів (дозування, спосіб та тривалість прийому, попередні призначення, супутня терапія). Однак у пригоді може стати й наступна інформація:
• розвиток реакції зазвичай відбувається протягом 5–90 діб від початку застосування ліків;
• важливим є виокремлення інших причин ураження печінки;
• позитивна реакція на скасування застосування медикаментів (зниження на 50% трансаміназ сироватки протягом 8 діб після скасування застосування препарату);
• попередньо задокументовані епізоди реакції на медикаменти.

Диференційну діагностику слід проводити з наступними патологіями:
• гострий вірусний гепатит;
• автоімунний гепатит;
• шок печінки;
• холецистит;
• холангіт;
• синдром Бадді-Кіарі;
• алкогольне ураження печінки;
• холестатичне захворювання печінки;
• стани печінки, пов`язані з вагітністю;
• малігнізація;
• хвороба Вілсона;
• гемохроматоз;
• коагуляційні захворювання.

Лабораторна діагностика

Загальні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові з визначенням диспропорційного підвищення рівнів амінотрансфераз та лужної фосфатази, серологічна діагностика вірусних гепатитів А, В, С (діагностика вірусних гепатитів), ANA-тестування (діагностика автоімунних гепатитів).

Тести функціонування печінки та їх інтерпретація

• Білірубін (загальний) – діагностика жовтяниці та визначення тяжкості стану;
• Білірубін (некон`югований) – оцінка гемолізу;
• Лужна фосфатаза – діагностика холестазу та інфільтративної хвороби;
• АST/SGOT (АСТ/глутамінова оксалоацетуюча трансаміназа сироватки) – діагностика гепатоцелюлярного захворювання та оцінка прогресування хвороби;
• ALT/SGPT (АЛТ/глутамат піруватна трансаміназа сироватки) – ALT відносно нижче, ніж AST в осіб, які страждають на алкоголізм;
• Гама-глобулін – значне підвищення вказує на автоімунний гепатит, тоді як типове зростання спостерігається в осіб із цирозом;
• Протромбіновий час після вітаміну К – оцінка тяжкості ураження печінки;
• Антимітохондріальні антитіла – діагностика первинного біліарного цирозу;
• ASMA – діагностика первинного склерозуючого холангіту.

Інструментальна діагностика

УЗД (ефективне визначення жовчного міхура, жовчних протоків, пухлин печінки), можливе також застосування КТ (визначення фокального ураження печінки розміром сантиметр чи більше та деяких дифузних станів) та МРТ (визначення гемангіом, первинних та вторинних пухлин, портальної вени, вен печінки, безконтрастна візуалізація біліарного тракту). Біопсія печінки проводиться за індивідуальними показами.

Окремі випадки
Більшість медикаментів мають характерний ефект впливу на печінку, хоча деякі, наприклад рифампіцин, можуть спричиняти всі типи ураження печінки, в тому числі – гепатоцелюлярне ушкодження, холестаз або навіть ізольовану гіпербілірубінемію. Хоч як би там було, однак знання найпоширеніших ускладнень дуже важливі у практиці лікаря.
• Ацетамінофен (парацетамол): Гепатотоксичність ацетамінофену визначається токсичністю метаболіту NAPQI, що генерується цитохромом P-450-2E1. Алкоголь та інші ліки індукують цитохром P-450-2E1 і можуть викликати розвиток токсичної реакції. Для дорослих дозування 7,5–10г викликає гепатонекроз, однак дозування складно оцінити через раннє блювання. Однак навіть таке низьке дозування, як 4–8год/добу може викликати ураження печінки в осіб, які вживають алкоголь чи мають супутнє захворювання печінки.
• Амоксицилін: Викликає помірне зростання рівнів SGOT, SGPT, але значення цих змін невідоме. Відзначалися печінкова дисфункція, зокрема жовтяниця, печінковий холестаз та гострий цитолітичний гепатит.
• Аміодарон: У 15–50% спостерігаються відхилення результатів тестів печінкової функції від норми. Спектр ураження печінки широкий – від ізольованого асимптоматичного підвищення рівнів трансаміназ до фулмінантної хвороби. Гепатотоксичність зазвичай розвивається протягом терміну від року з початку терапії, але може трапитися й через місяць. Зазвичай, вона очікувана, дозозалежна, має прямий гепатотоксичний ефект. Деякі пацієнти з підвищеними рівнями амінотрансфераз мають виражену гепатомегалію, клінічно значиме ураження печінки розвивається в менш ніж 5% пацієнтів. У рідкісних випадках токсичність аміодарону маніфестує як алкогольне ураження печінки. Рідко відмічаються печінкові грануломи. Слід мати на увазі, що період напіврозпаду аміодарону дуже тривалий, а тому він може бути присутнім у печінці протягом кількох місяців після скасування застосування терапії. Аміодарон йодований, а це призводить до збільшення щільності на картині КТ-сканування, що не корелює з ураженням печінки.
• Хлорпромазин: Ураження печінки, викликане хлорпромазином, подібне до інфекційного гепатиту з лабораторними ознаками частіше обструктивної жовтяниці, ніж пошкодження паренхіми. Більшість випадків трапляється після 2–4 тижнів терапії. Слід утриматися від жодного хірургічного втручання до підтвердження надпечінкової обструкції. Зазвичай зміни оборотні після скасування призначеного медикаменту, однак спостерігаються й випадки хронічної жовтяниці. Має застосовуватися з обережністю у пацієнтів із захворюваннями печінки.
• Ципрофлоксацин: Холестатична жовтяниця спостерігається при повторному використанні хінолонів. Приблизно 1,9% пацієнтів, що приймають ципрофлоксацин, мають підвищений рівень SGPT, 1,7% – підвищений рівень SGOT, 0,8% – підвищений рівень лужної фосфатази, 0,3% – підвищений рівень білірубіну. Жовтяниця має транзиторний характер.
• Диклофенак: Найчастіше гепатотоксична реакція спостерігається у жінок старшого та похилого віку. Ймовірне відхилення від норми печінкових тестів, що може прогресувати, бути незмінним чи транзиторним при тривалій терапії. Пограничне або значне підвищення рівня трансаміназ спостерігається приблизно у 15% пацієнтів, у зв`язку з чим для моніторингу ураження печінки рекомендований контроль рівня ALT. Значиме (більш ніж утричі перевищення верхньої межі норми) підвищення AST, ALT спостерігається у близько 2% пацієнтів протягом перших двох місяців терапії. У пацієнтів, які перебувають на довготривалій терапії, рівень трансаміназ слід вимірювати з періодичністю 4–8 тижнів від початку терапії. Інколи тест з ANA – позитивний. Зареєстровані випадки некрозу печінки, жовтяниці, фулмінантного гепатиту з та без жовтяниці.
• Еритроміцин: Може спричиняти дисфункцію печінки, в тому числі – підвищення рівнів печінкових ферментів та гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит із чи без жовтяниці. Найпоширеніше несприятливе явище – холестатична реакція, що розвивається протягом 2–3 тижнів від початку терапії. Використання еритроміцину пацієнтами, що паралельно вживають препарати, які метаболізуються системою P-450, може викликати підвищення в сироватці рівнів цих препаратів.
• Флуконазол: спектр печінкових реакцій варіює від м’якого транзиторного підвищення рівнів трансаміназ до гепатиту, холестазу, фулмінантної печінкової недостатності. В даному разі гепатотоксичність не обов’язково пов’язана із загальною добовою дозою, тривалістю терапії, статтю чи віком пацієнта. Інколи, але не завжди, зміни зворотні після скасування призначеного для лікування препарату. Відмічаються фатальні випадки при наявності супутньої тяжкої патології.
• Ізоніазид: Зареєстровані тяжкі або фатальні гепатити. Ризик розвитку гепатиту пов’язаний з віком і визначається у восьми випадках на 1000 осіб віком від 65 років. Також ризик зростає при щоденному вживанні алкоголю. Нетяжка печінкова дисфункція у вигляді транзиторного підвищення рівнів трансаміназ у сироватці спостерігається у 10–20% пацієнтів. Зазвичай розвивається протягом перших трьох місяців терапії, але можливий розвиток будь-коли. У більшості випадків рівень трансаміназ нормалізується без потреби скасування застосування медикаментів. Для пацієнтів віком 35 років і старше рівень печінкових ферментів має вимірюватися перед початком терапії та періодично під час її проходження. Перевищення рівня SGOT в 3–5 разів від верхньої межі норми вимагає термінового скасування застосування ліків. Пацієнти мають бути проінструктовані терміново інформувати лікаря про будь-які нові симптоми, особливо анорексія нез`ясованого генезу, нудота, блювання, темна сеча, жовтяниця, висип, персистуюча парестезія кінцівок та слабкість, гарячка тривалістю більше, ніж три дні. У таких випадках терапія повинна бути зупинена з огляду на високий ризик розвитку подальшого ураження печінки.
• Метилдопа: Протягом перших 6-12 тижнів терапії періодично повинні визначатися показники печінкової функції. Інколи протягом перших трьох тижнів терапії може реєструватися гарячка, яка асоціюється з відхиленням показників тестів печінкової функції або еозинофілією, що вимагає скасування застосування терапії. У деяких пацієнтів такі зміни поєднуються з холестазом або гепатоцелюлярним ушкодженням. Випадки фатального печінкового некрозу реєструються рідко і є проявом реакції гіперчутливості.
• Оральні контрацептиви: В деяких пацієнтів можуть призводити до внутрішньопечінкового холестазу зі свербіжем та жовтяницею. Більш вірогідне печінкове ураження у пацієнтів з поворотною ідіопатичною жовтяницею вагітних, гострим свербіжем вагітних в анамнезі або з сімейним анамнезом даних захворювань. Доброякісна неоплазія, рідко малігнізуюча неоплазія печінки, а також оклюзія печінкової вени асоційовані з прийомом оральної контрацептивної терапії.
• Статини/інгібітори редуктази HMG-CoA: М’які зміни рівнів трансаміназ сироватки (менше, ніж втричі, перевищують верхні межі норм) часто відзначаються після початку лікування. Зазвичай є транзиторними і не потребують змін схеми терапії. Приблизно в 1% пацієнтів спостерігається персистуюче зростання рівнів трансаміназ сироватки (більше, ніж втричі, перевищують верхні межі норм), вони вимагають моніторування стану до повної нормалізації функції печінки після скасування застосування призначених ліків. З великою засторогою призначаються особам, які регулярно вживають у великих кількостях алкоголь та мають супутнє захворювання печінки.
• Рифампіцин: Може викликати гепатит легкого ступеня тяжкості, але, зазвичай, це прояв генералізованої реакції гіперсенсибілізації. Фатальні випадки асоційовані з розвитком жовтяниці реєстрували у пацієнтів із супутнім захворюванням печінки або при комбінованому прийомі інших гепатотоксичних речовин. Перед початком терапії та потім після кожних 2–4 тижнів лікування слід контролювати показники функції печінки (особливо SGPT/SGOT). У деяких випадках гіпербілірубінемія є результатом конкуренції рифампіцину та білірубіну за екскреторні шляхи печінки і може розвиватися з перших днів лікування. Рішення про скасування застосування призначеного рифампіцину має прийматися індивідуально з огляду на загальний стан хворого і базуватися на повторному визначенні помірного підвищення рівня білірубіну та/або трансаміназ.
• Вальпроєва кислота та вальпроакс натрію: Мікроваскулярні стеатози спостерігаються при вживанні алкоголю, аспірину, вальпроєвої кислоти, аміодарону, піроксикаму, великих дозувань тетрацикліну. Пролонгована терапія метотрексатом, пергексиліном, еналаприлом, вальпроєвою кислотою може призвести до цирозу. Типовим є розвиток мікростеатозу внаслідок дії вальпроєвої кислоти. Ці ліки протипоказані при супутніх захворюваннях печінки, їх слід призначати з обережністю при наявності історії захворювань печінки.
Групи ризику: діти віком до двох років, особи із супутніми метаболічними розладами, або органічним ураженням мозку, або особи, які перебувають на множинній терапії антиконвульсантами. Зареєстровані ураження печінки з летальними випадками, що, зазвичай, розвивається протягом перших 6 місяців лікування та характеризується неспецифічною симптоматикою: нездужання, слабкість, летаргія, набряк обличчя, анорексія, блювання. Перед початком лікування обов’язковим є проведення печінкових тестів та їх контроль під час терапії, особливо протягом перших 6 місяців.
• Трави: Зростання інтересу до нетрадиційної терапії призвело до реєстрації численних випадків токсичних реакцій. Зокрема, кроталарія може спричинити венооклюзивну хворобу; дубровник (використовується як антихолінергічний та антисептичний засіб) може викликати жовтяницю з високими рівнями трансаміназ після двох місяців уживання, які зникають після його скасування; чапараль (використовується для зниження ваги, терапії онкологічних та дерматологічних захворювань) може призвести до жовтяниці та фулмінантної печінкової недостатності; китайські трави (Lycopodium serratum, Ephedra equisetina) асоціюються з гепатотоксичністю.
• Рекреаційні речовини: Екстазі може спричинити гепатит та цироз. При вживанні кокаїну характерне гостре підвищення рівнів печінкових ферментів, а гістологічне дослідження печінки показує некроз та мікроваскулярні зміни.

Лікування

Вчасна діагностика є запорукою успішного лікування і, насамперед, вимагає скасування призначення гепатотоксичного медикаменту. Лікування переважно підтримувальне та базується відповідно до симптоматики. Для більшості гепатотоксичних речовин специфічних антидотів не існує. Специфічна терапія зводиться до використання N-ацетилцистеїну на ранніх стадіях ацетамінофенової токсичності. L-карнітин може бути використаний при вальпроамовій токсичності. Загалом кортикостероїди не відіграють значної ролі у лікуванні, вони лише можуть пригнітити системні прояви, асоційовані з гіперсенсибілізацією або алергічними реакціями. Дії при затяжному індукованому ліками холестазі аналогічні первинному біліарному цирозу. Холестирамін може бути призначений для зменшення свербіжу. Також може бути призначена урсодезоксихолева кислота. Відповідно до міжнародних стандартів при фулмінантній, індикованій ліками печінковій недостатності необхідна термінова трансплантація печінки.

Параметри для оцінки кандидатів на трансплантацію: креатинін сироватки, загальний білірубін, INR, причина цирозу. Також користуються критеріями King College (при ацетамінофеновій токсичності):
• pH менше 7,3;
• протромбіновий час понад 100 с або INR – понад 7,7;
• креатинін сироватки більше 3,4 мг/dL у пацієнтів з III чи IV стадією енцефалопатії.

Вимірювання рівня лактату на 4-й та 12-й годині також допомагає визначити осіб, що потребують трансплантації печінки.
Критерії King College для трансплантації печінки в інших випадках індукованої ліками печінкової недостатності:
• протромбіновий час понад 100 с або будь-який із наступних критеріїв:
1. Вік до 10 чи після 40 років.
2. Етіологія не А/не В гепатиту, галотаіновий гепатит або ідіосинкратична реакція на ліки.
3. Тривалість жовтяниці понад сім днів до розвитку енцефалопатії.
4. Протромбіновий час понад 50 с.
5. Рівень білірубіну сироватки вище 17мг/dL.

Прогноз

Прогноз досить різноманітний та залежить від ступеня ураження печінки, а також визначається етіологією, стадією печінкової енцефалопатії та розвитком таких ускладнень, як інфекції. У США за період від 1998 до 2001 року рівень виживання пацієнтів (у тому числі й ті, кому було проведено трансплантаціюя печінки) становив 72%.

Індукована медикаментами гепатотоксична дія
Тетяна ДУБОВА
кафедра загальної практики – сімейної медицини НМУ ім.О.О.Богомольця
Аліна БІЛОУС
кафедра внутрішньої медицини №3 НМУ ім.О.О.Богомольця